《Middle East Current Psychiatry》：Clinical recommendations and treatment algorithm for treatment-resistant depression in Saudi Arabia: an expert Delphi consensus
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背景
重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是全球范围内致残的主要原因之一，相当比例患者对标准抗抑郁治疗反应不足，从而发展为治疗抵抗性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）。TRD
背景
重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是全球范围内致残的主要原因之一，相当比例患者对标准抗抑郁治疗反应不足，从而发展为治疗抵抗性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）。TRD与更高的发病负担、自杀风险、医疗资源利用以及社会经济负担相关。尽管国际上已存在TRD管理指南，但由于医疗卫生基础设施、治疗可及性以及专科服务获取方面存在差异，这些指南在沙特阿拉伯的适用性有限。此外，现有国家级指导文件尚未纳入TRD治疗领域的最新进展。
目的
建立关于沙特阿拉伯TRD定义与管理的专家共识，并制定一套具有可操作性、循证依据支持的治疗算法，以指导本地临床实践。
方法
研究采用修订版Delphi方法学（modified Delphi methodology），由在沙特阿拉伯执业、且在MDD与TRD领域具有专长的精神科顾问医师参与，开展3轮匿名问卷调查。Delphi陈述条目基于文献综述、国际指南及区域临床经验拟定。专家组采用5点评分Likert量表评定同意程度。共识预先定义为≥75%的专家选择“同意”或“强烈同意”。
结果
前两轮Delphi调查共有19名专家参与，第3轮有16名专家完成。共评估15项陈述。首轮有13项达成共识，第2轮另有1项达成共识，尚有1项在连续3轮后仍未达成共识。共识性建议涵盖TRD的定义、为排除假性抵抗（pseudo-resistance）而进行的诊断再评估、个体化治疗选择、初始治疗反应不足时的应对策略、辅助性药物治疗（adjunctive pharmacological therapies）、鼻内艾司氯胺酮（intranasal esketamine）、神经调控（neuromodulation）干预、心理干预，以及基于测量的照护（measurement-based care）与协作照护（collaborative care）。研究基于共识结果构建了TRD治疗算法。
结论
该Delphi共识为沙特阿拉伯TRD管理提供了具有本地相关性的循证推荐意见。所提出的治疗算法为支持标准化、个体化及基于测量的照护提供了实用框架，并有助于促进TRD患者及时获得辅助治疗与专科治疗。
本文发表于《Middle East Current Psychiatry》，核心目标是在沙特阿拉伯本土医疗体系语境下，建立治疗抵抗性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）的定义、管理原则及临床治疗算法。研究背景在于：重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是全球主要致残性疾病之一，尽管已有多种抗抑郁治疗可供使用，仍有相当比例患者不能从标准药物治疗中获得充分临床获益，继而形成持续症状、功能受损与自杀风险升高的TRD状态。既有国际指南虽然提出了分步管理策略，包括优化抗抑郁药剂量、跨类别换药、药物增效以及联合循证心理治疗，但其直接应用于沙特阿拉伯仍受限于医疗卫生系统结构、专科服务可及性、先进治疗手段配置及支付政策差异。与此同时，沙特既有国家级指导文件未充分纳入鼻内艾司氯胺酮（intranasal esketamine）等新型治疗进展，因此研究人员开展本研究，以形成兼顾循证依据与本地现实条件的专家共识。
研究人员采用修订版Delphi方法，围绕TRD定义、诊断确认、治疗路径、增效策略、神经调控、心理治疗及结局监测等关键问题形成15项陈述，并通过3轮匿名问卷征询在沙特阿拉伯执业、具备MDD和TRD诊疗经验的精神科顾问医师意见。最终，大多数条目获得一致同意，并在此基础上构建出适用于本地临床实践的TRD治疗算法。整体结论显示，沙特阿拉伯TRD管理应强调：首先严格排除假性抵抗，确认诊断、依从性、给药剂量与疗程是否充分；随后按照个体化原则选择治疗，并在初始疗效不足时及时进行剂量优化、换药、辅助性药物增效、心理干预或神经调控干预；对于符合条件者，可在规范监测条件下考虑鼻内艾司氯胺酮；同时推广基于测量的照护、协作照护以及国家层面的标准化指南。该研究的重要意义在于，它将国际证据与沙特本地卫生资源条件相结合，为TRD提供了标准化而又可个体化实施的实践框架，并为提高专科转诊效率、缩小地区照护差异和推动新型治疗合理使用提供了依据。
方法概括：本研究采用修订版Delphi共识法，由7名精神科顾问医师组成指导委员会，负责研究设计、证据审查、陈述修订及结果解释；受邀专家须为在沙特阿拉伯持续执业超过5年的精神科顾问医师，并具有MDD与TRD管理经验。研究共进行3轮匿名电子问卷调查，使用5点评分Likert量表评估各陈述同意度，将≥75%选择“同意/强烈同意”定义为达成共识。Delphi条目来源于已发表文献、国际与区域临床指南、TRD新型药物及神经调控证据，以及沙特本地临床经验。
以下为研究结果的主体解读。
Definition and considerations of treatment-resistant depression
在TRD定义方面，研究人员达成的首要共识是：TRD指在同一次抑郁发作中，经至少2次足量、足疗程（6–8周）且确认依从性的抗抑郁治疗后，临床反应仍不足，症状改善幅度<25%。这一表述同时允许治疗方案来自相同或不同药物类别，并纳入加用治疗（add-on treatments）情形。该结果是通过Delphi陈述投票并结合国际监管指导、专家共识及真实世界研究证据形成的。研究进一步指出，TRD临床判定前必须进行诊断确认与再评估，包括排除双相障碍、精神病性障碍、误诊及非精神科疾病，检查用药依从性、剂量与疗程是否充分，评估异常药代动力学和共病因素。由此可见，研究将“假性抵抗”的识别置于治疗升级之前，强调系统性再评估是TRD管理的前提。
研究还就初始治疗的个体化选择达成共识，认为首轮治疗应综合抑郁严重程度、自杀风险、不良反应谱、与躯体疾病合并用药的相互作用、精神科与非精神科共病、既往发作中的治疗反应、患者偏好及治疗可获得性来决定。这一结论说明研究人员并未将TRD管理理解为单一线性流程，而是主张从初始阶段即纳入精准化与共享决策原则。
Strategies for inadequate or poor response to initial antidepressant therapy
对于初始抗抑郁治疗反应不足的应对策略，研究共识认为可采取剂量优化、换用另一种抗抑郁药、加用辅助性药物，以及结合心理治疗和/或神经调控治疗。辅助药物主要包括非典型抗精神病药（atypical antipsychotic agents），如阿立哌唑、brexpiprazole、cariprazine和喹硫平缓释剂型（quetiapine XR）。相关结论来自Delphi投票及临床指南支持，反映出在单药疗效欠佳时，结构化、及时的强化策略较持续无效单药治疗更合理。
关于换药时机，研究人员认为，若首次足量足疗程抗抑郁治疗后无反应，应在药物耐受良好前提下先优化剂量与疗程；若患者出现不可耐受不良反应、完全无早期改善，或患者明确希望更换方案，则推荐换用另一药理类别药物或换用循证效力更强的药物。在耐受性差时，1–2周即可考虑换药；若治疗4周后仍无有意义临床反应，也应考虑转换治疗。这一结果表明，本研究强调早期疗效与耐受性评估在临床决策中的关键作用。
Treatment algorithm for TRD
在正式进入TRD阶段后，研究共识明确建议采用辅助性治疗策略，提示在初始抗抑郁试验仅获得有限反应后，应较早引入增效治疗，以提高缓解率并缩短起效时间。围绕新型治疗，研究明确支持对符合TRD标准患者考虑鼻内艾司氯胺酮，尤其适用于症状严重或存在迫切自杀风险者，但前提是具备结构化监测条件。研究总结的证据认为，鼻内艾司氯胺酮起效较快，可显著降低抑郁症状与自杀意念，且在长期延伸研究与真实世界证据中显示持续有效、可接受耐受性和可管理安全性。文章同时指出，在沙特阿拉伯，其当前批准适应证为与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）联用。研究亦归纳了其主要不良反应，包括短暂解离症状、头晕、恶心及血压升高，并强调应排除未控制高血压、特定心血管疾病或精神病史患者。
在神经调控治疗方面，研究共识认为，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）与电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）的使用应根据患者个体特征、服务可及性及专业人员配备决定。文章概括的证据显示，这两类神经调控技术均可显著减轻TRD抑郁症状，其中ECT具有最强且最快的抗抑郁效应，特别适用于严重、精神病性或高风险表现。进一步地，ECT适应证也获得明确共识：对于伴精神病性特征、高自杀风险或严重功能损害的重症患者，应推荐ECT。研究由此形成了较清晰的分层路径：对于高危、重症及需快速控制症状者，ECT在算法中地位突出。
Role of psychological treatments
关于心理治疗，研究共识提出认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）、人际心理治疗（interpersonal psychotherapy，IPT）和行为激活（behavioral activation，BA）应在病程较早阶段即予考虑，因为其疗效明确且不良反应潜力较低。该结论说明研究人员强调心理治疗并非药物失败后的补充性选择，而是TRD连续照护中的基础组成部分，可单独应用或与药物治疗联用，从而在换药或药物增效之前即发挥作用。
Measurement-based and collaborative care
在照护模式方面，研究达成共识：应推广基于测量的照护、协作照护模式、数字健康干预，以及从普通精神科到TRD专科服务（如rTMS和ECT）的清晰转诊路径，以提高疗效、依从性、就医可及性、患者安全性及生活质量。研究并非仅关注某一药物或单一程序，而是将TRD管理上升到体系建设层面。研究还提出，未来应通过真实世界前瞻性研究与国家级TRD登记系统，对该算法实施效果、安全性与政策价值进行持续评估。
Treatment monitoring and outcomes measurement
在疗效监测方面，研究建议使用经验证量表，如患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（Montgomery–?sberg Depression Rating Scale，MADRS），并结合临床判断、不良反应监测、生活质量（quality of life，QoL）及功能结局进行综合评估。这一结论强调TRD管理不应仅以主观印象判定反应，而应建立常规化、结构化、量化的结局跟踪体系，以支持共享决策和客观疗效判断。
Recommendations
在更宏观的政策层面，研究人员支持制定并采纳国家级TRD标准化指南，以减少诊疗差异并优化全国范围内照护一致性。同时，患者及家庭教育也被纳入核心建议，内容包括治疗方式、潜在不良反应、治疗目标、风险获益以及对药物误解与污名的纠正。研究指出，持续性宣教有助于增强依从性、减少中断治疗并促进持续治疗反应。
Statements that did not achieve consensus
本研究唯一未达成共识的内容涉及rTMS的角色。作者解释，未达共识更可能反映实践层面的限制，而非对其疗效证据存在根本怀疑。由于rTMS服务主要集中于专科中心，不同地区在设备基础设施、专业培训人员和转诊流程方面差异明显，因此专家意见受现实可及性影响较大。这一结果提示，TRD治疗在沙特阿拉伯面临的关键挑战之一，不仅是循证推荐本身，还包括如何将有效技术真正嵌入卫生服务体系。
讨论部分总结
讨论部分的核心在于：本研究通过Delphi程序，将国际TRD证据、本地临床经验与沙特卫生系统条件进行整合，形成了兼顾标准化与个体化的管理建议。作者强调，TRD管理首先应防止误将假性抵抗视为真实耐药，因此诊断重估、依从性评估和治疗充分性确认是升级治疗前不可省略的步骤。其次，研究支持较早采用辅助性治疗、神经调控和新型药物，尤其在重症、自杀高风险或持续无效者中应加快转入专科路径。再次，心理治疗、基于测量的照护、协作照护及数字健康工具被视为提升长期结局的重要组成部分，而非边缘性补充。作者同时指出，成本效益、本地真实世界数据以及先进治疗在不同地区的可及性仍是重要限制因素。研究的局限性包括专家样本局限于沙特阿拉伯精神科顾问医师，因而外推性有限；另外，rTMS等专科治疗可及性的差异可能影响部分共识结果。整体而言，文章强调未来需要继续开展前瞻性真实世界研究，以验证该算法在沙特临床环境中的实施效果。
研究结论翻译
在本项Delphi研究中，专家就与沙特阿拉伯临床实践相关的TRD定义、治疗序贯、辅助性策略、心理干预及监测方法等关键问题达成了共识。所得推荐意见强调个体化、基于测量的照护的重要性，强调尽早识别并排除假性抵抗，并在临床适宜时及时采用辅助性及新型治疗策略，包括鼻内艾司氯胺酮，以及将重症或高风险病例适时转诊至专科服务。纳入一套实用治疗算法的目的，在于为沙特全国范围内的本地临床实践提供指导。
