Alport综合征的听觉表现：一例罕见非典型病例报告

《The Egyptian Journal of Otolaryngology》：Audiological manifestations in alport syndrome: a rare atypical case report

　　

摘要 Alport综合征是一种以进行性肾功能障碍、眼部异常及双侧感音神经性听力损失为特征的遗传性疾病，通常与IV型胶原基因变异相关。本研究报道一例经确诊携带COL4A5基因变异的青年男性X连锁Alport综合征（XLAS）病例，其表现为罕见的单侧感音神经性听力损失，为XLAS不对称听觉表现的有限文献提供了新的临床数据。研究人员对该受试者进行了全面的听力学评估，包括纯音测听、言语测听、声导抗测试、耳声发射（OAE）及听性脑干反应（ABR）。遗传学分析证实其存在半合子COL4A5 c.2137G＞A变异。受试者右耳听力正常，左耳呈轻度至中度感音神经性听力损失，听阈图为U形配置。患侧耳OAE缺失，提示耳蜗外毛细胞功能障碍；短声诱发ABR显示双耳均可见清晰可重复的I、III、V波，且与纯音测听（PTA）结果一致，提示耳蜗后通路完整。尽管所识别的变异被归类为意义未明变异（VUS），但结合家族史与临床相关性可支持XLAS诊断。本次评估时受试者无眼部表现，但存在蛋白尿形式的肾脏受累。本病例凸显了XLAS中感音神经性听力损失的非典型单侧表现，强调了即使缺乏经典双侧受累，也应尽早开展听力学监测的重要性。听力学家在Alport综合征患者的听力早期识别与纵向管理中发挥关键作用，多学科协作与遗传咨询仍是实现全面诊疗的核心。

研究背景

Alport综合征（Alport syndrome, AS）是由编码IV型胶原α链的COL4A3、COL4A4或COL4A5基因变异引起的异质性遗传性疾病，主要累及肾脏、眼与听觉系统。典型临床特征包括进行性肾功能下降、眼部异常及双侧对称性感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL）。目前已知X连锁型（X-linked AS, XLAS）最为常见，约占80%，由COL4A5基因变异导致，男性患者肾脏与听力受累通常更为严重。虽然AS的听觉损害机制被认为与耳蜗基底膜IV型胶原缺陷导致的微机械功能受损有关，但关于其听觉表型的研究多集中于双侧对称型，单侧或不对称表现极为罕见，且相关基因型与表型关联仍存在不确定性。此外，部分患者在疾病早期仅表现为孤立性听力损失或肾脏异常，缺乏典型三联征，易导致漏诊或延迟干预。因此，识别非典型听觉表现并明确其在AS诊疗中的意义具有重要临床价值。

本研究由研究人员发表于《The Egyptian Journal of Otolaryngology》，通过一例携带COL4A5 c.2137G＞A变异的青年男性单侧SNHL病例，探讨XLAS的非典型听觉表型特征，并结合家族史、听力学与遗传学结果验证诊断，强调早期监测与多学科管理的重要性。

关键技术方法

研究人员纳入一名27岁男性受试者，来自已知AS母系家族史的三代家系。采用综合听力学测试电池，包括纯音测听（pure-tone audiometry, PTA）、言语测听、声导抗测试、耳声发射（otoacoustic emissions, OAE）、听性脑干反应（auditory brainstem response, ABR）及特殊听力测试（Short Increment Sensitivity Index, SISI；Tone Decay Test, TDT），分别在基线及6个月后随访评估听力变化。遗传学检测采用DNA测序分析COL4A5基因变异。眼科检查排除晶状体圆锥等特征性病变，尿液分析评估肾脏受累情况。所有测试结果用于确定听力损失性质、部位及疾病进展模式。

研究结果

病例介绍

受试者主诉左耳听力下降持续3–4年，职业为银行职员。家族史显示其祖父患AS，母亲为携带者，本人为家系中第三代唯一男性患者。眼科检查未见前圆锥形晶状体、角膜混浊或斑点状视网膜病变，但有双眼近视并佩戴隐形眼镜5–6年。尿液分析示蛋白尿（480.77 mg/g肌酐），提示早期肾脏受累。分子遗传学检测发现COL4A5基因第27号外显子存在半合子c.2137G＞A变异，符合XLAS遗传模式，但被归类为意义未明变异（variant of uncertain significance, VUS）。遗传咨询告知其女性后代均有50%概率携带该变异。

听力学评估结果

基线PTA（2023年12月22日）显示右耳平均听阈13.3 dB HL，属正常范围；左耳平均听阈38.3 dB HL，为轻度SNHL，听阈图为U形，中频区听力损失较显著。6个月后随访PTA（2024年6月29日）显示右耳听力稳定（15 dB HL），左耳听阈升至45 dB HL，进展为中度SNHL，仍维持U形配置。言语测听结果与PTA一致，右耳言语识别率100%，左耳92%。声导抗测试示双耳A型鼓室图，右耳同侧声反射存在、对侧缺失，左耳双侧声反射均缺失。SISI测试左耳得分＞70%，提示耳蜗性病理；TDT无衰减，排除耳蜗后病变。OAE显示右耳瞬态诱发与畸变产物耳声发射均正常，左耳完全缺失，证实左耳耳蜗外毛细胞功能障碍。ABR显示双耳I、III、V波形态清晰且可重复，右耳各波潜伏期与峰间潜伏期均正常；左耳绝对潜伏期轻度延长，但峰间潜伏期在正常范围，提示听力损失源于耳蜗而非听神经或脑干通路。

讨论

本病例的COL4A5 c.2137G＞A变异虽为VUS，但与患者进行性单侧SNHL、蛋白尿及符合X连锁遗传的家系分布高度吻合。单侧SNHL在XLAS中属非典型表现，既往文献多描述双侧对称性听力损失。研究人员认为该表现可能代表疾病早期的阶段性不对称状态，随着病情进展可能发展为双侧受累，因此需长期连续听力学随访。基因型与表型的相关性在AS中差异显著，但单侧听觉受累的报告极少，本例未检出噪声暴露、耳毒性药物或中耳疾病等其他单侧听力损失原因，提示该表型可能为XLAS的表型变异之一。U形听阈图与既往AS听力特征一致，OAE与ABR结果进一步定位病变为耳蜗外毛细胞功能受损。眼科检查未见特征性改变，但AS相关眼部病变可在病程后期出现，因此仍需持续监测。遗传咨询明确了X连锁遗传风险，有助于家族级联筛查与生育决策。

结论

本研究报道了一例携带COL4A5基因变异的青年男性XLAS病例，其以单侧SNHL为非典型首发表现，强调了对于有AS家族史的个体应保持高度临床警惕，即使缺乏典型双侧听觉或眼部特征。听力学评估是早期诊断与疾病监测的关键环节，应纳入常规管理流程。遗传咨询需作为标准诊疗的一部分，以支持患者与家庭的知情决策。早期识别与多学科协作管理对优化AS等遗传性听力损失综合征的临床结局至关重要，需由肾内科医师、遗传学专家、听力学家、眼科医师与患者及其家庭共同参与，全面覆盖肾脏健康、听力、视力及遗传风险管理。