《The Egyptian Journal of Otolaryngology》：Epigenetic regulation of inflammatory pathways in chronic rhinosinusitis without nasal polyps: focus on NR3C1 and FCER2
慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）是一种常见但研究不足的炎症性疾病，以中性粒细胞、Th1及Th17偏移的免疫应答、上皮屏障功能障碍及显著纤维化为特征。与慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）相比，CRSsNP患者对糖皮质激素的反应性更低，术后复发率更高。越来越多的证据表明，表观遗传改变与持续性炎症重编程的特征相关，这些改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA失调。然而，多数发现仅为相关性结果，尚不清楚这些表观遗传变化是慢性炎症的因果驱动因素还是继发性后果。本综述整合了CRSsNP相关的表观遗传研究发现，重点关注两个关键基因：编码糖皮质激素受体的NR3C1与编码CD23的FCER2。NR3C1的高甲基化、HDAC2活性降低及microRNA介导的抑制与糖皮质激素信号传导受损相关，可能参与CRSsNP中观察到的类固醇不敏感现象。反之，FCER2的低甲基化及CD23表达升高与部分患者局部IgE产生相关。现有证据受限于小样本量、混合CRS人群、横断面研究设计，且缺乏确立因果关系所需的功能性及纵向研究。环境因素——包括烟草烟雾、颗粒物空气污染及金黄色葡萄球菌生物膜——已被证实与可能促进慢性炎症的表观遗传改变相关。
引言
慢性鼻窦炎（CRS）是一种影响全球5%–12%人群的鼻窦黏膜常见炎症性疾病，可显著降低患者生活质量。临床将CRS分为伴鼻息肉（CRSwNP）与不伴鼻息肉（CRSsNP）两类，但该二元分类未能完全反映潜在的生物学异质性。CRSsNP是全球范围内占比更高的表型，以中性粒细胞、Th1及Th17偏移的炎症、上皮屏障功能障碍及显著纤维化为特征。CRSsNP的主要临床挑战是对局部及全身糖皮质激素的反应性普遍降低，许多患者仅能获得部分症状改善，内镜鼻窦术后复发仍较常见，提示除经典细胞因子通路外，存在其他机制参与持续炎症调控。越来越多证据表明表观遗传机制可能在调控CRS炎症及重塑通路中发挥重要作用，烟草烟雾、空气污染及微生物生物膜等环境暴露可诱导稳定的表观遗传改变，这些变化可能在原始触发因素消失后仍长期存在，形成鼻窦上皮的分子“记忆”。在CRS涉及的众多表观遗传靶点中，NR3C1与FCER2对CRSsNP尤为重要：NR3C1编码糖皮质激素受体，调控类固醇反应性，可能参与CRSsNP特征性的糖皮质激素不敏感；FCER2编码CD23，越来越多研究将其与局部IgE产生及部分无鼻息肉却存在“内源性”2型炎症的CRSsNP患者关联。尽管相关研究兴趣日益增长，但针对CRSsNP的特异性表观遗传机制仍不明确，多数现有研究合并CRSwNP与CRSsNP人群、样本量较小或缺乏表型分层分析，直接比较两种表型的头对头表观遗传研究十分有限。本综述旨在整合当前CRSsNP表观遗传调控的相关证据，重点聚焦影响炎症、糖皮质激素反应性及疾病持续性的NR3C1与FCER2相关通路。
CRSsNP的免疫病理生理学
CRSsNP在免疫学上与嗜酸性CRSwNP显著不同，以中性粒细胞、Th1及Th17偏移的炎症为主。IL-8、IFN-γ及IL-17A水平升高促进中性粒细胞在鼻窦组织内的招募、活化及存活延长。活化的中性粒细胞释放弹性蛋白酶、活性氧及基质金属蛋白酶（MMP-8、MMP-9），损伤上皮屏障并放大局部炎症。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在CRSsNP中被日益关注，其与疾病严重程度相关，并参与上皮损伤及持续黏膜活化。与CRSwNP相比，CRSsNP中Th1及Th17相关细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-17A、IL-22）的表达显著更高，这些通路对糖皮质激素介导的抑制相对抵抗，为该类表型糖皮质激素反应性降低提供了部分机制解释。固有淋巴样细胞及γδ T细胞通过响应微生物刺激产生IL-17，进一步维持Th17偏移的炎症，强化中性粒细胞驱动的疾病进程。IL-17A驱动的炎症通路可促进持续的中性粒细胞炎症及基质重塑，直接将免疫激活与上皮损伤及纤维化关联，这两大特征是CRSsNP治疗抵抗的重要基础。
微生物菌群失调在CRSsNP发病中起核心作用。金黄色葡萄球菌生物膜在CRSsNP中的检出率高于对照组，且与症状严重程度、持续炎症及更差的手术结局密切相关。生物膜可刺激TLR介导的NF-κB活化，增加IL-8产生并损害黏液纤毛清除功能，形成稳定的炎症微环境。葡萄球菌肠毒素还可作为超抗原，促进T细胞多克隆活化并增强IFN-γ主导的应答，加剧组织损伤及术后复发风险。
上皮屏障功能障碍是CRSsNP的标志性特征，鼻窦组织中闭锁蛋白（occludin）、 Claudin-1及ZO-1等紧密连接蛋白表达降低，E-钙黏蛋白介导的黏附功能受损，屏障缺陷允许微生物及刺激物更深层次穿透，形成炎症持续循环。黏液纤毛功能障碍进一步促进微生物定植，增强长期炎症重塑。CRSsNP的组织重塑模式与CRSwNP显著不同，无水肿及假囊肿表现，而是表现为TGF-β1驱动的显著纤维化，以Ⅰ型/Ⅲ型胶原沉积增加、上皮-间质转化（EMT）及基底膜增厚为特征，致密纤维化可降低鼻窦通气效率、改变黏膜力学特性并限制局部药物渗透，参与治疗抵抗的形成。
尽管历史上被归类为非2型疾病，部分CRSsNP患者虽无全身特应性疾病，却存在局部IgE介导的炎症，该现象被称为“局部变应性炎症”或“内源性2型炎症”。这类患者即使血清总IgE水平正常，鼻窦组织中总IgE、多克隆IgE及金黄色葡萄球菌肠毒素特异性IgE水平仍可升高，可溶性CD23（sCD23）水平升高提示活跃的局部IgE合成，可能与更严重的症状、更高的术后复发率及生物制剂治疗应答差异相关。综上，CRSsNP是一种异质性炎症性疾病，中性粒细胞/Th17通路、上皮屏障功能障碍、微生物生物膜及部分患者的局部IgE活动相互作用，共同导致疾病持续、糖皮质激素反应性差及高复发率的临床特征。
CRS及CRSsNP中的表观遗传调控
表观遗传机制（包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA）日益被认为是CRS的重要调控机制，并可能参与CRSsNP的疾病持续、严重程度及治疗抵抗。这些机制不改变DNA序列即可调控基因表达，且对环境刺激（如微生物生物膜、烟草烟雾、空气污染）高度敏感。
DNA甲基化是CRS中研究最广泛的表观遗传机制，多项研究显示CRS黏膜相较于健康对照存在整体高甲基化及DNA甲基转移酶（DNMTs）表达升高。CRS的全基因组及候选基因甲基化研究（多为CRSwNP/CRSsNP混合人群）报道了上皮完整性、免疫调节及组织重塑相关基因的DNA甲基化谱改变，提示甲基化失调可能参与屏障功能、TGF-β信号及糖皮质激素受体生物学调控，但专门针对CRSsNP的研究仍十分有限。关键免疫调节基因（包括FOXP3及IL10）的启动子高甲基化已在中性粒细胞为主的CRS亚型中被报道，可能削弱调节性T细胞活性，从而延长炎症。与CRS相关的环境暴露（如香烟烟雾、颗粒物污染物）可诱导DNMT活化及稳定的DNA高甲基化，人类及实验研究表明此类暴露可通过DNMT1/3介导的炎症及调节基因高甲基化放大慢性黏膜炎症，这些甲基化模式可能在暴露结束后仍长期持续，参与CRSsNP的慢性化及复发。
组蛋白调控机制在CRS中尚未完全明确，多数研究聚焦于CRSwNP而非CRSsNP。HDAC2是糖皮质激素介导炎症基因抑制的关键酶，与气道疾病的类固醇抵抗相关，CRS中已报道HDAC活性改变，但多数证据来自CRSwNP或混合队列，CRSsNP的直接数据十分有限。
非编码RNA调控在CRS中的研究日益增多，但几乎所有工作均针对混合CRS队列或CRSwNP，CRSsNP特异性数据基本缺失，难以将单个miRNA或lncRNA的失调特异性归因于CRSsNP。多项研究分析了CRS黏膜的miRNA表达谱，发现了炎症相关miRNA的差异表达，但未按息肉状态分层；体外实验显示某些lncRNA（如H19、MALAT1）可调控细胞外基质生成及促纤维化信号，但尚未在CRSsNP患者组织中得到验证；环状RNA在CRSwNP队列中已被分析，提示其可能参与IL-17相关通路，但与CRSsNP的相关性仍未知。总体而言，现有数据提示非编码RNA可能参与CRS的炎症持续及纤维化，但目前尚无足够证据定义CRSsNP特异性的非编码RNA特征，这是未来研究的重要空白。
当前CRSsNP表观遗传文献的关键局限在于难以确定观察到的改变是疾病的因果驱动因素还是持续炎症、氧化应激及环境暴露的继发性后果。绝大多数研究为横断面设计、纳入混合CRS人群且缺乏纵向采样，针对人CRSsNP组织的表观遗传编辑实验或挽救研究等功能证据极为有限或缺失。因此，本综述将表观遗传修饰（如NR3C1高甲基化或FCER2低甲基化）与疾病特征的关联表述为相关性，仅提示潜在机制意义，而非已证实的因果关系。此外，直接比较CRSsNP与CRSwNP的表观遗传研究十分稀缺，多数发现来自混合CRS人群或外推自CRSwNP、哮喘或COPD，且多数队列来自欧洲、北美或东亚，存在人口学与地理偏倚，限制了结果的普适性。
除NR3C1及FCER2外，表观遗传机制还可能参与CRSsNP的其他核心特征：紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）的启动子高甲基化及组蛋白乙酰化改变与CRS的上皮屏障功能障碍相关；TGF-β驱动的纤维化作为CRSsNP的标志性特征，可能通过影响胶原沉积及上皮-间质转化的表观遗传修饰调控，但CRSsNP的直接证据有限；Th1/Th17/中性粒细胞炎症的表观遗传调控（如关键转录因子TBX21、RORC及信号通路NF-κB、STAT1/3）已在炎症模型中被证实，但CRSsNP特异性研究仍稀缺。
CRSsNP中NR3C1的表观遗传失调与糖皮质激素抵抗
糖皮质激素仍是CRS药物治疗的核心，但CRSsNP最一致的临床特征之一是对皮质类固醇的反应性降低，许多患者高剂量局部治疗仅获得部分改善，全身激素的获益常短暂或有限。现有证据多为相关性，以下机制应被解读为潜在贡献因素而非已确立的驱动因素。越来越多的证据表明，编码糖皮质激素受体（GR）的NR3C1的多层表观遗传失调可能参与这种类固醇不敏感表型的形成。
NR3C1编码的GR是配体激活的转录因子，通过诱导抗炎基因及抑制NF-κB、AP-1等促炎通路介导糖皮质激素作用。该基因复杂的5'调控区包含多个可变启动子及非翻译第一外显子（如1A–1J），可实现精确的细胞类型特异性GR表达调控，使其极易受DNA甲基化等表观遗传改变的影响。NR3C1的启动子高甲基化（尤其在外显子1F调控区）已在慢性气道疾病中与糖皮质激素抵抗相关，并在CRS中被报道，但多数可用证据来自混合CRS队列而非充分表征的CRSsNP特异性研究。在包括CRSsNP亚组的CRS患者鼻上皮细胞中，这种高甲基化与糖皮质激素受体表达降低及下游信号改变相关，且与糖皮质激素应答基因的诱导减弱及类固醇治疗期间临床改善不佳相关。与CRS相关的环境暴露（如香烟烟雾、颗粒物污染物、微生物生物膜）可激活DNMT1表达，驱动NR3C1启动子的从头高甲基化，这种改变可作为稳定的表观遗传修饰持续存在，甚至在临床成功的内镜鼻窦手术后仍可在鼻窦黏膜中检测到。但需注意，这些关联多为相关性，直接表征明确CRSsNP队列中NR3C1甲基化的证据仍有限，需纵向及干预研究确立因果关系。
组蛋白调控机制在CRS中尚未完全明确，HDAC2对糖皮质激素受体介导的炎症基因抑制至关重要，其表达及活性降低与哮喘及COPD的类固醇抵抗相关。CRS中已报道HDAC活性改变，但多数证据来自CRSwNP或混合队列，CRSsNP的直接数据极少。在中立粒细胞炎症中，HDAC2功能降低与IL-8及MMP-9的持续表达相关，氧化应激可能进一步加剧这种降低，但HDAC2缺乏是否为CRSsNP类固醇抵抗的主要驱动因素，或主要外推自下呼吸道疾病，仍需CRSsNP特异性验证。
非编码RNA还在转录后水平调控CRS中的NR3C1。多种在CRS（尤其CRSsNP）中上调的microRNA可直接靶向NR3C1 mRNA的3'-非翻译区，从而降低GR蛋白表达，包括miR-155-5p、miR-9-5p及miR-142-3p，这些miRNA（尤其是miR-155）还与NF-κB活化及中性粒细胞存活延长相关。此外，长非编码RNA GAS5可作为诱饵结合GR，可能限制其抗炎作用，这种关联具有生物学合理性，但直接证实这些非编码RNA在CRSsNP类固醇抵抗中起因果作用的证据仍有限。
综上，NR3C1高甲基化、HDAC2缺乏及非编码RNA失调可能形成一个多层表观遗传网络，与CRSsNP中糖皮质激素信号传导减弱相关。在源自CRS患者（含CRSsNP亚组）的原代鼻窦上皮细胞中，这些表观遗传改变与糖皮质激素应答基因诱导减少及皮质类固醇暴露后IL-8分泌持续相关，临床上与局部糖皮质激素反应性降低、更高的SNOT-22评分及翻修手术率增加相关。但由于相关性及横断面数据占主导，尚不清楚这些表观遗传修饰是类固醇抵抗的主要驱动因素还是持续炎症的继发性后果，多数NR3C1相关类固醇抵抗的机制证据外推自哮喘、COPD或混合CRS队列，CRSsNP特异性功能验证仍有限。未来需采用靶向表观遗传干预的CRSsNP来源原代细胞或类器官研究确立因果关系。
FCER2（CD23）与CRSsNP中的隐匿型2型炎症
尽管CRSsNP传统上被归类为非2型炎症性疾病，但越来越多的证据表明，相当一部分患者即使无鼻息肉或全身特应性疾病，仍存在局部IgE介导的活动，这种现象常被称为“局部变应性炎症”“内源性2型炎症”，可能对疾病严重程度、预后及治疗应答产生影响，其核心基因为编码CD23的FCER2。
部分CRSsNP患者即使无鼻息肉或全身特应性疾病，仍存在局部IgE介导的活动，该亚组的特征为组织IgE升高、金黄色葡萄球菌肠毒素特异性IgE阳性及可溶性CD23（sCD23）水平升高，与更严重的症状及更高的术后复发率相关。CD23（FcεRII）存在膜结合型与可溶性两种形式：膜CD23可下调IgE合成，而可溶性CD23（sCD23）则通过增强B细胞活化及IgE类别转换重组促进IgE产生。在存在局部IgE活动的CRSsNP患者中，鼻窦组织中两种形式的CD23常同时升高，反映了失调的IgE反馈环路，sCD23升高是该亚组持续局部IgE扩增的替代标志物。
近期研究提示表观遗传修饰（尤其是DNA低甲基化）与部分CRSsNP患者鼻窦黏膜中CD23（由FCER2编码）的上调相关。在存在局部IgE产生的个体中，FCER2启动子低甲基化与FCER2 mRNA表达升高及可溶性CD23蛋白水平增加相关。葡萄球菌肠毒素等环境与微生物刺激可能通过激活ERK、STAT6等通路驱动FCER2位点DNA去甲基化，低水平的IL-4及IL-13也可能参与形成许可性染色质环境。这些关联具有前景，但主要为相关性，直接证实FCER2低甲基化启动或驱动CRSsNP内源性2型内型证据的仍有限，需功能验证。
识别FCER2相关（CD23介导）炎症可界定CRSsNP中具有临床意义的亚组，存在局部IgE产生特征的患者往往症状更严重、SNOT-22评分更高、术后复发率增加。组织IgE及可溶性CD23检测可能作为该内型的潜在生物标志物。尽管生物制剂（如奥马珠单抗、度普利尤单抗）尚未获批用于CRSsNP，但新兴数据提示存在局部2型炎症证据的患者可能是值得关注的亚组，不过目前CRSsNP的生物制剂证据仍有限，且多外推自CRSwNP或混合人群。这些观察基于相关性证据，FCER2表观遗传失调作为因果驱动因素还是继发现象的准确角色，以及治疗意义的普适性，仍需进一步的纵向及干预研究验证。此外，研究设计的异质性及有限的表型分层使FCER2相关发现的解释及临床适用性复杂化，CRSsNP内源性2型内型的概念仍在发展中，其临床适用性需在充分表征的前瞻性队列中进一步验证。
CRSsNP中的环境-表观遗传互作
环境暴露被认为参与慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）的发生与持续。新兴证据表明，这些暴露可诱导稳定的表观遗传修饰——包括DNA甲基化改变、组蛋白失调及非编码RNA变化——且在原始刺激移除后仍长期存在。这种表观遗传“记忆”可能解释为何CRSsNP在解剖学上成功的手术及长期药物治疗后仍频繁复发。多样的环境暴露可能汇聚于共同的表观遗传通路，支持CRSsNP中环境诱导的表观遗传“记忆”概念。
烟草烟雾含有活性氧（ROS）及有毒多环芳烃，可对鼻上皮细胞产生强效表观遗传效应，促进氧化应激及稳定的DNA甲基化改变。烟雾暴露激活芳香烃受体（AhR）-AhR核转位蛋白（ARNT）信号通路，增加DNA甲基转移酶1（DNMT1）活性，导致NR3C1等抗炎基因的新发高甲基化。儿童期二手烟暴露也与成年后CRS风险显著升高相关，最可能由早期生命甲基化改变介导，形成长期的呼吸道易感性。
颗粒物（PM2.5及柴油废气颗粒）可诱导氧化应激，抑制TET1–TET3酶并促发整体DNA高甲基化。污染地区人群的鼻上皮细胞显示miR-21及miR-155上调、miR-146a下调，这种模式与CRSsNP中的表达特征一致。组织黑碳负荷升高与影响糖皮质激素信号的表观遗传改变（包括NR3C1甲基化）相关。
微生物菌群失调（尤其是金黄色葡萄球菌生物膜及超抗原）对CRSsNP患者有显著影响。金黄色葡萄球菌可激活NF-κB信号，上调miR-155并招募DNMT1至类固醇应答基因引发高甲基化，葡萄球菌肠毒素也可能影响甲基化模式。但大多数将生物膜与表观遗传改变关联的机制研究基于体外模型或混合CRS人群，在充分表征的CRSsNP队列中直接证实生物膜诱导的表观遗传修饰因果驱动类固醇抵抗或疾病持续的证据仍有限，这些互作是合理但尚未完全验证的通路。
职业与家庭刺激物（包括粉尘、气体及颗粒物）在多项流行病学研究中与CRS风险升高相关。这些暴露已知可在气道黏膜中产生氧化及硝化应激，在下气道疾病中已被证实可损害HDAC2活性（通过硝基化及蛋白酶体降解）导致糖皮质激素不敏感，但该机制尚未在鼻窦黏膜或CRSsNP中研究，是值得探索的环境刺激、表观遗传失调与类固醇抵抗CRS之间的潜在关联。
病毒性上呼吸道感染是CRS的明确危险因素，但鼻病毒、RSV或流感感染对鼻窦上皮的表观遗传后果几乎未被研究。尽管已知呼吸道病毒可调控支气管上皮细胞的表观遗传通路，但尚未有CRS或CRSsNP研究证实病毒感染后存在TET酶改变、干扰素基因甲基化或持续的表观遗传“瘢痕”。CRS的全基因组甲基化研究揭示了免疫调节基因的广泛高甲基化，但这些改变的触发因素（病毒、环境或宿主内在因素）仍未确定。
寒冷或低湿度吸入空气可损害黏液纤毛清除功能并削弱气道黏膜防御，动物模型及人体志愿者的研究均证实了这一点，可能导致CRS患者季节性症状加重，但目前尚无研究证实冷/干燥空气暴露会导致鼻窦黏膜miRNA失调或慢性表观遗传重塑，关于miR-155/miR-146a失衡或冬季加重的表观遗传驱动假说仍为推测性。
临床意义与未来方向
越来越多的证据表明，表观遗传调控在塑造CRSsNP特征性的炎症及重塑模式中日益受到重视。DNA甲基化、组蛋白修饰酶及非编码RNA的改变可影响上皮屏障功能、固有免疫及治疗应答变异。尽管该领域仍在发展，这些机制见解可能为诊断、内型分型及治疗选择提供潜在意义。当前文献的质量与局限性总结显示，多数研究存在样本量小、表型异质或混合及横断面设计的问题，绝大多数发现仍为相关性且来自异质或混合队列。
表观遗传生物标志物在慢性气道疾病中日益被探索。NR3C1高甲基化已在哮喘及COPD中与糖皮质激素抵抗相关，但其在CRSsNP中的效用仍需进一步验证。局部IgE及升高的CD23在识别CRSsNP隐匿型2型内型中显示出前景，但在临床应用前需采用标准化检测的前瞻性研究。失调的miRNA也值得进一步研究。关于生物标志物及治疗潜力的主张仍属初步，因缺乏CRSsNP特异性验证与标准化。
治疗层面，HDAC2活性降低驱动气道炎症中的糖皮质激素抵抗，HDAC激活剂（如茶碱、Nrf2激动剂）已在鼻窦模型中恢复类固醇敏感性，是类固醇难治性CRSsNP的潜在方向。度普利尤单抗及奥马珠单抗虽目前仅获批用于CRSwNP，但真实世界研究及事后分析显示在存在2型炎症证据的选定CRSsNP亚组中有效，目前已有探索性超说明书使用，但最终结论仍需专门的CRSsNP临床试验确认。表观遗传及免疫谱分析可能辅助指导治疗选择，实现更精准的管理策略。
未来研究优先级包括：开展表型分层的表观遗传研究，解析CRSwNP与CRSsNP的差异，识别稳定的疾病特异性甲基化或染色质修饰特征；开展药物治疗或手术治疗前后的纵向分析，明确表观遗传改变是疾病驱动因素还是持续炎症的后果；整合多组学（表观基因组、转录组、蛋白质组、免疫组及微生物组）数据，细化CRSsNP内型并发现可干预靶点；开发微创生物标志物（如用于甲基化/miRNA分析的鼻刷或灌洗样本），加速临床转化。此外需承认现有文献的人口学与地理偏倚，未来需纳入更多样的人群，提升研究发现的普适性。
结论
慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）是一种由中性粒细胞及Th17偏移免疫、上皮屏障功能障碍、微生物菌群失调及部分患者的局部IgE活动共同驱动的生物学异质性炎症性疾病。越来越多的证据强调了表观遗传调控在塑造这些过程及促成CRSsNP特征性的疾病持续、严重程度与治疗抵抗中的重要作用。NR3C1高甲基化、HDAC2活性降低及非编码RNA失调与糖皮质激素受体功能受损相关，可能部分解释类固醇不敏感现象；反之，FCER2低甲基化及CD23上调支持局部IgE产生，可能有助于界定与更高症状负担及术后复发风险相关的潜在2型内型。烟草烟雾、颗粒物污染物及金黄色葡萄球菌生物膜等环境暴露可能汇聚于共享的表观遗传通路，形成持久的环境依赖性分子“记忆”。未来整合多组学分析、纵向表观遗传分析及临床适用生物标志物的研究，对细化CRSsNP内型及推进个体化治疗策略至关重要。表观遗传见解提示，CRSsNP可能是一种受环境影响且具有分子异质性的疾病。
