早产儿应激暴露与不适感体验之间的关联

《Pediatric Research》：Association between exposure to stress and experienced discomfort in preterm infants

　　

本研究旨在探讨新生儿重症监护病房（NICU）中早产儿累积应激暴露与不适感体验之间的关联，并考察胎龄、产后日龄及药物使用对该关联的影响。研究人员采用回顾性队列设计，纳入41例极早产儿（<26周）和41例非常早产儿（26–30周），通过倾向性评分匹配临床基线特征。应激暴露采用新生儿婴儿应激量表（Neonatal Infant Stressor Scale, NISS）每日评估，不适感采用COMFORTneo量表测量。采用广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）进行回归分析，调整胎龄、产后日龄及镇静/镇痛药物使用因素。结果显示，累积应激暴露与不适感在任何模型中均无显著关联（β ?0.0046至0.0006；所有p > 0.4）；胎龄及镇静/镇痛药物使用亦无显著效应。产后第3天（β = 0.91, p < 0.001）和第5天（β = 0.75, p = 0.004）的COMFORTneo评分显著升高。研究表明，NISS测量的应激暴露与早产儿不适感之间不存在直接对应关系，产后日龄是出生后首周不适感的关键决定因素。这些发现凸显了极早产儿和非常早产儿不适感评估的复杂性，提示除应激暴露外，尚有其他因素参与早期痛苦的形成。

本研究聚焦于新生儿重症监护病房（NICU）中极早产儿（<26周）和非常早产儿（26–30周）的应激暴露与不适感体验之间的关系，论文发表于《Pediatric Research》。当前研究背景表明，胎龄小于30周的早产儿在生命早期面临多重挑战，除必需的医疗干预外，还频繁暴露于明亮光线、高噪声环境及亲子分离等应激性环境因素。急性与反复性医疗操作疼痛可直接或间接导致生理不稳定、应激反应，甚至引发脑室内出血（intraventricular hemorrhage）和脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia）等严重并发症，对神经发育产生长期影响。尽管COMFORTneo量表作为行为学评估工具在荷兰广泛应用，但其验证主要针对27周以上胎龄婴儿，对于极早产儿的适用性尚存疑问。该群体应激反应通常较弱，单纯的行为学量表可能无法充分反映其真实不适水平；同时，过度刺激与刺激不足均可干扰脑发育并诱发不适。既往研究虽记录了应激和疼痛对神经发育结局的影响，但累积性应激暴露与不适感体验之间的具体关联，特别是在极早产儿与非常早产儿间的差异，尚缺乏明确认识。基于此，研究人员假设更高的应激暴露与更严重的不适感相关，且该关联在极早产儿中更为显著，以期深入理解应激暴露如何影响不适语境下的行为反应。

研究人员采用回顾性队列研究方法，样本来源于2018至2020年间格罗宁根大学医学中心NICU收治的早产儿。通过倾向性评分匹配，最终纳入41对极早产儿和非常早产儿，匹配变量包括出生体重、胎龄、性别、小于胎龄儿（small-for-gestational-age, SGA）状态、镇静或镇痛药物使用等临床基线特征。数据由接受过NISS和COMFORTneo标准化评分培训的专业NICU人员从电子病历中回顾性提取。应激暴露采用NISS量表量化，该工具涵盖急性应激源（如气管插管、足跟采血）和慢性应激源（如光疗、经鼻氧疗），各应激源赋以固定分值，总分反映每日累积应激暴露。不适感采用COMFORTneo量表评估，该量表包含警觉性、激越、呼吸反应、哭闹、活动度、面部表情及肌张力7个行为学指标，总分6–30分，≥14分提示潜在不适。评分由训练有素的NICU护士在婴儿平静期进行2分钟观察后记录，每日分早、中、晚三个班次测量，并在临床需要时进行事件触发式评估；最终日评分以加权平均方式计算。药物变量包括镇痛药（对乙酰氨基酚、布洛芬、阿片类药物）、苯二氮?类（咪达唑仑、劳拉西泮）及肌松药（罗库溴铵）的推注和持续输注使用情况。

统计分析方法包括：构建有向无环图（directed acyclic graph, DAG）以识别潜在混杂因素、中介变量和碰撞变量；采用广义估计方程（GEE）处理纵向重复测量数据的组内相关性和测量时间不规则性问题，通过准似然独立准则（Quasi-likelihood under the Independence model Criterion, QIC）筛选最优相关结构；最终评估五个递进模型，分别考察NISS单独效应、加入胎龄、加入产后日龄、加入药物变量以及全模型效应。

研究结果显示，匹配后两组基线特征总体可比，出生体重差异符合预期生物学变异。GEE分析结果方面：模型1显示NISS与COMFORTneo评分无显著关联（β = ?0.0046, p = 0.42, 95% CI: ?0.02至0.01）；模型2加入胎龄后，NISS效应仍不显著（β = ?0.0048, p = 0.40），胎龄本身亦无显著效应（β = ?0.02, p = 0.44）；模型3显示产后日龄具有显著效应，第2天（β = 0.37, p = 0.05）、第3天（β = 0.91, p = 0.0004）和第5天（β = 0.76, p = 0.004）COMFORTneo评分显著升高，而NISS仍无显著效应（β = 0.0008, p = 0.89）；模型4考察药物效应，各项药物变量及NISS均未显示显著效应；模型5全模型中，仅产后第3天（β = 0.91, p < 0.001）和第5天（β = 0.75, p = 0.004）保持显著正效应，其他变量包括NISS、胎龄及各类药物均无显著效应，该模型拟合最优（QIC = 5268.6）。

讨论部分，研究人员深入分析了应激暴露与不适感缺乏关联的可能原因。首先，NISS测量的应激暴露未必转化为可观察的行为学指标，COMFORTneo量表对细微或持续性痛苦的敏感性可能不足，早产儿应激表达和处理方式存在个体差异。其次，产后日龄作为关键时间因素值得重点关注，第3天和第5天的不适感峰值可能反映了婴儿对医疗护理的适应过程：早期反复应激暴露可能导致敏感化（sensitization），使早产儿随时间推移对应激源更为敏感；同时，测量时机至关重要，操作后约3分钟婴儿方可恢复平静状态，而随着产后日龄增加、干预减少，恢复时间充裕可能降低评分。此外，胎龄未显示显著效应，提示不适感受并非仅由成熟度决定，尽管低胎龄婴儿通常接受更多医疗干预，但本样本中这并未转化为更高不适感评分，可能反映COMFORTneo量表在极早产儿中的敏感性局限。药物使用同样未显示显著效应，可能与17分钟的平均给药-测量间隔未能捕捉药物峰值效应有关，亦提示苯二氮?类和阿片类药物在机械通气早产儿中可能未能完全缓解不适。

研究的优势在于纵向设计、重复测量及多因素整合分析，COMFORTneo评分的常规高密度采集提供了丰富数据。局限性包括单中心设置限制外推性、COMFORTneo作为唯一不适感测量工具可能低估极早产儿真实痛苦（因其行为和运动表达力降低可能掩盖应激征象）、NISS未能涵盖所有应激维度、以及NISS与COMFORTneo评估的时间顺序无法精确确定而限制因果推断。产后日龄效应虽在第3天和第5天显著，但多个时间点呈现边缘显著性，且缺乏对单个日期的先验假设，应谨慎解读为时间模式而非孤立效应。

研究结论指出：NISS测量的应激暴露与早产儿不适感体验之间不存在直接关联，产后日龄是出生后首周不适感的关键决定因素，第3天和第5天出现不适感峰值。这些发现提示，不适感受受发育阶段和护理常规等多种因素影响，超越了单纯的应激暴露、胎龄或药物作用，强调了极早产儿和非常早产儿不适感评估的复杂性，为优化疼痛与应激管理策略提供了重要依据。