COVID-19大流行对德国癌症（肺癌、乳腺癌及胰腺癌)和心血管疾病(心力衰竭、心房颤动/扑动、高血压性及慢性缺血性心脏病)诊断与医疗利用的影响：两项系统综述

《Systematic Reviews》：Impact of the COVID-19 pandemic on diagnosis, and healthcare utilization, among patients with cancer (lung, breast, and pancreas) and cardiovascular diseases (HF, AF, hypertensive, and chronic ischemic heart disease) in Germany: two systematic reviews

　　

背景：COVID-19大流行及相关非药物干预(NPIs)（如封锁与接触限制）扰乱了常规医疗服务供给。在德国，这些措施影响了癌症和心血管疾病患者的诊断与治疗服务，可能导致诊断延迟并对预后产生不利影响。本综述旨在评估大流行期间（2020–2023年）与前大流行时期（2018–2019年）相比，德国特定癌症和心血管疾病患者的诊断、医疗利用和健康结局发生了何种程度的变化。

方法：研究人员开展了两项系统综述，分别针对德国的特定癌症（肺癌、乳腺癌和胰腺癌）和心血管疾病（心房颤动/扑动、心力衰竭、高血压性心脏病和慢性缺血性心脏病）。研究方案已在PROSPERO注册，并按照系统综述首选报告项目(PRISMA)规范进行报告。检索数据库包括PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Scopus和Embase，并筛选灰色文献。结局指标包括大流行期间与前大流行期相比的新诊断病例变化、医疗利用、治疗和疾病特异性死亡率的变化。两名审稿人独立筛选文献、提取数据，并使用改编的ROBINS-E工具评估偏倚风险。由于异质性较大，研究结果采用叙述性综合。

结果：癌症方面筛选了1991条记录，心血管疾病方面筛选了4981条记录，最终纳入9项癌症研究和10项心血管疾病研究。癌症研究显示，封锁期间新发的乳腺癌和肺癌诊断报告相对减少高达25%；住院人数下降高达9%。心血管疾病方面，心房颤动/扑动和心力衰竭的住院人数下降高达20%，尤其在大流行高峰期间。关于治疗延迟、治疗变化和死亡率的证据有限，其他纳入诊断的结局往往未报告。

讨论：现有证据表明，大流行期间德国癌症和心血管疾病患者的住院人数和新诊断病例均显著减少，提示医疗服务供给受到重大干扰。然而，证据基础的异质性和空白限制了对下游结局的全面评估。需要更全面、可链接的数据和进一步研究，以量化大流行的全部影响并加强未来危机中的卫生系统韧性。

本研究基于两项系统综述，旨在评估COVID-19大流行期间德国癌症（肺癌、乳腺癌、胰腺癌）和心血管疾病（心房颤动/扑动、心力衰竭、高血压性及慢性缺血性心脏病）患者的诊断、医疗利用及健康结局变化，为理解非药物干预(NPIs)对医疗系统的冲击提供实证依据。

研究背景方面，自2019年末SARS-CoV-2出现以来，该病毒凭借高人群易感性、强传播力、短潜伏期及全球互联互通性迅速蔓延。在缺乏疫苗、检测能力和治疗手段的情况下，非药物干预成为控制疫情的核心策略。德国实施的感染控制措施包括接触限制、社交距离、隔离、学校关闭、活动禁令、进入特定场所前的强制检测以及口罩令和旅行限制等，且根据感染率动态调整。这些措施导致择期手术推迟、筛查取消、医疗服务减少和住院治疗下降。2020年全球癌症筛查和诊断程序减少37.3%，新诊断病例下降27.0%。心血管领域同样出现类似模式，欧洲各国在疫情第一波期间心血管住院和心内科操作减少10%–66%，且因疾病类型和国家而异。据联邦健康报告统计，循环系统疾病（33.9%）和恶性肿瘤（22.4%）是德国最常见的死因。准确的疫情建模依赖真实世界数据以反映控制措施的广泛影响，但现有数据存在空白且可比性有限，因此有必要开展系统综述以评估COVID-19控制措施对癌症和心血管疾病服务及结局的影响。

研究人员开展的两项系统综述涵盖以下国际疾病分类第十版(ICD-10)诊断：C25胰腺癌（占诊断特异性死亡的8.4%，占总死亡的1.9%）、C34肺癌（19.5%；4.8%）、C50乳腺癌（8.1%；1.8%）、I48心房颤动/扑动（6.7%；2.3%）和I50心力衰竭（10.8%；3.7%）。研究对象为大流行期间（2020–2023年）与前大流行期（2018–2019年）相比，德国上述疾病的成年患者（≥18岁）。暴露因素为COVID-19大流行，对照为前大流行期。结局指标包括诊断变化（发病率、新诊断数和诊断时分期）、医疗利用（如医生接触、住院、急诊就诊）、治疗变化（如有创操作、药物治疗、康复治疗）、治疗延迟或取消，以及疾病特异性死亡率。检索策略覆盖PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library和Scopus五个电子数据库，同时检索德国公共卫生机构罗伯特·科赫研究所网站的灰色文献。癌症检索时间为2024年1月29日至2月28日，心血管疾病检索时间为2024年5月27日。三名独立审稿人通过Covidence程序分两步进行文献筛选：先筛选标题和摘要，再对可能符合条件的文献进行全文审阅，分歧通过与资深研究人员讨论解决。数据提取由一名审稿人完成，另一名交叉核对。采用ROBINS-E（非随机暴露研究偏倚风险）工具评估偏倚风险，并根据纳入研究的设计进行了改编。

研究结果部分，癌症综述从4397条记录中最终纳入9项研究，心血管疾病综述从7820条记录中纳入10项研究，无灰色文献符合标准。

癌症研究特征显示，所有9项研究均采用前后对照设计，发表于2020至2023年间。研究数据来源包括医院控费系统（4项）、全科/专科诊所（2项）和癌症登记处（3项），纳入医院数量从1家至75家不等。研究时段多覆盖2020年1月至2021年12月，对照期多为2019年同期，少数为2018–2019年或2017–2019年。7项研究关注乳腺癌，4项关注肺癌，1项关注胰腺癌。研究人群方面，1项覆盖全德国人口，2项聚焦特定联邦州（梅克伦堡-前波美拉尼亚州和巴伐利亚州），1项针对莱比锡市；4项为医院患者，2项报告门诊数据。年龄报告于5项研究中（范围51–69岁），性别分布在4项研究中为48%–55%男性。

癌症主要结局中，新发病例、发病率和诊断分期方面，5项研究报告乳腺癌新诊断病例减少：相对降幅分别为5.0%、5.2%和4.9%（95%置信区间[CI] ?9.3%至?0.2%）；另两项研究降幅更大，其中研究2显示整个研究期间相对下降12.0%，2020年3–5月封锁期相对下降20.0%；研究6报告2020年1–5月月均降幅从?12.4%（2月）至?24.9%（5月）不等。研究1基于德国癌症登记处数据未发现肿瘤分期转移，而研究2则显示早期TNM（肿瘤、结节、转移）分期和FIGO（国际妇产科联盟）分期比例下降趋势，晚期疾病比例上升。肺癌诊断方面，研究1、7和8报告新诊断病例减少：研究1显示相对减少4.6%；研究7基于巴伐利亚州癌症登记处数据发现相对减少6.8%（95% CI ?13.6%至0.5%）；研究8分析莱比锡和梅克伦堡-前波美拉尼亚州登记处数据，发现2020年总体增加4%，但2021年1–3月梅克伦堡-前波美拉尼亚州区域特异性降幅高达28.2%，同期莱比锡下降14.1%。此外，研究8报告Ia期诊断下降11.0%，IVb期诊断增加19.0%。胰腺癌方面，研究7报告新诊断相对增加4.0%（95% CI ?9.4%至19.4%）。癌症相关住院方面，研究3显示2020年乳腺癌住院较2019年减少6.0%，2021年回升2.0%；研究5显示相对于2019年同期，2020年3月中旬至4月底降至91.0%，4月底至6月中旬降至94.0%。肺癌手术住院方面，研究9报告18所大学医院住院减少8.8%。无治疗变化、治疗延迟或疾病特异性死亡率的数据。

心血管疾病研究特征显示，所有10项研究均为基于二手数据的前后对照研究，发表于2020至2023年间。8项研究聚焦医院（主要为急诊科），涵盖1至86家医院；研究1分析60家心脏康复诊所；研究5分析药房数据集。暴露期从2019年12月至2020年12月（研究5为2023年6月），对照期多为2019年，7项研究分段报告不同疫情阶段数据。4项研究关注I48心房颤动/扑动，7项关注I50心力衰竭。8项研究为住院患者，研究5为门诊处方数据，研究1和研究8的诊疗场景不明确。年龄范围65–72岁，5项研究性别分布48.1%–53.7%，研究1中70.8%为男性，研究5中71.9%–81.8%。

心血管疾病主要结局中，发病率和诊断分期方面无研究报告发病率或新诊断病例。研究10报告心房颤动/扑动住院患者的查尔森合并症指数(CCI)和CHA₂DS₂-VASc评分（用于评估卒中风险）：CCI评分无显著差异（p>0.05），68.0%得分为0–1分；但CHA₂DS₂-VASc评分呈现显著前后转变（p<0.01），2–4分者减少2.8%，≥5分者增加2.1%，提示疫情期间卒中风险增加。研究6分析心力衰竭纽约心脏协会(NYHA)心功能分级II–IV级，显示各级别绝对患者数均下降，但相对更严重病例增加：NYHA II级减少16.3%，NYHA III级增加2.4%，NYHA IV级增加1.4%。住院方面，所有研究和阶段的心房颤动/扑动和心力衰竭住院绝对数均下降。研究10显示心房颤动/扑动既往病例（过去3年内有住院史）相对减少19.0%（95% CI ?21.0%至?17.0%），新发病例减少14.0%（95% CI ?16.0%至?12.0%），常规入院降幅（21.6%）大于急诊入院（12.0%）。研究3按2020年3月9日至6月14日和6月15日至11月17日两期分析心力衰竭日住院率，第一期较2019年显著降低（率比[RR]=0.84，95% CI 0.81–0.87；p<0.01），第二期无差异（RR=1.01，95% CI 0.98–1.03）。研究2对心房颤动/扑动的分析方法相同，发现第一期（2020年3月1日至4月30日）较上一年显著降低（RR=0.74，95% CI 0.68–0.79），较第一期（2020年1月1日至2月28日）亦显著降低（RR=0.81，95% CI 0.75–0.87；p<0.01）。研究9报告心房颤动/扑动日住院减少18.18%（第一期减少29.55%，第二期减少9.09%），心力衰竭减少16.22%（第一期减少17.57%，第二期减少16.22%）。第一期心房颤动/扑动自行就诊增加24%，转诊减少55%；第二期自行就诊减少17%，转诊减少7%。心力衰竭自行就诊第一期减少32%，第二期减少30%；转诊两期均减少12%。住院时长方面，研究10报告心房颤动/扑动研究组平均住院3.3±3.1晚，对照组3.5±3.6晚，回归系数为?0.23（95% CI ?0.35至?0.11）。再住院方面，研究10报告心房颤动/扑动再住院率研究组为21.7%（n=1519），对照组23.6%（n=1988），研究期间相对减少23.6%。诊断和治疗操作方面，无研究报告有创检查。研究10确定经食管超声心动图(TEE)、非侵入性电复律(ECV)和微创导管消融(CA)数量均下降：第一期TEE绝对下降6.7%，相对下降16.2%（比值比[OR]=0.74，95% CI 0.64–0.86），第二期及ECV、CA结果无统计学意义。药物治疗方面，研究5考察2018至2023年射血分数降低的心力衰邼(HFrEF)指南指导药物治疗，重点分析沙库巴曲/缬沙坦(S/V)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)处方。S/V市场从2018年的310,778例增长至2022年的1,176,368例，疫情初期（2020年第二季度+8.96%、第三季度+6.85%）较第一季度（+13.56%）增速放缓，尤其S/V联合SGLT2i处方增加。心脏康复方面，研究1显示2020年心房颤动/扑动心脏康复相对下降32.5%（46.7%报告全年下降），平均持续时间30.9周。22%的康复诊所将床位改用于COVID-19，42.4%发生疫情爆发，导致15.7%部分关闭。随访治疗减少14.2%，医学康复减少16.7%，后续处置减少36.6%；医生查房（?44.6%，?35.4%百分点[p.p.]）和训练厨房（?44.6%，?32.5% p.p.）降幅最大，而物理治疗（?11.1%，+8.2% p.p.）、职业治疗（?13.2%，+5.2% p.p.）、社会咨询（?13.5%，+5.0% p.p.）、营养咨询（?15.0%，+3.3% p.p.）和护理访视（?15.5%，+2.3% p.p.）受影响较小，部分人均干预甚至增加。死亡率方面仅研究5报告心力衰竭院内死亡率：第一期（2020年3–6月）研究组6.9%，对照组5.6%（OR=1.26，95% CI 1.08–1.47）；第二期（2020年6–11月）5.7% vs. 5.2%（OR=1.11，95% CI 0.97–1.27）。

偏倚风险评估显示，19项研究中17项被评为"高偏倚风险"，主要因混杂因素控制不足。仅Kraywinkel等和Jaehn等的两项研究因在Domain 1中考虑了部分关键混杂因素而被评定为"存在一定顾虑"。所有其他领域均为"低偏倚风险"，Domain 4（暴露后干预）被评为"不适用"。

讨论部分，本综述揭示了COVID-19大流行对德国癌症和心血管疾病医疗利用的可测量影响，尤其在初期阶段。癌症（肺癌、乳腺癌和胰腺癌）和心血管疾病（心力衰竭、心房颤动/扑动）的住院和新诊断均显著下降：癌症降幅6%–8.8%，心血管疾病降幅16.6%–55.7%，尤其在疫情初期，2021年部分恢复。但治疗延迟、治疗方式改变和疾病特异性结局的证据仍有限，存在显著知识空白。

癌症诊断下降的驱动因素是多方面的：医疗系统限制（如COVID-19患者优先、非紧急医疗服务暂停）、筛查项目暂停以及患者因恐惧感染而回避就医。多项研究显示乳腺癌诊断下降约5%，封锁期某些地区降幅高达20%；肺癌新诊断下降4.6%–6.8%，局部报告高达28.2%，且存在分期迁移的证据（更多晚期、更少早期），提示诊断延迟。胰腺癌诊断略有增加，可能因其侵袭性强、疫情下仍 urgent 启动诊断，也可能与登记报告延迟有关。德国癌症登记处数据支持2020年初期诊断下降、2021年部分反弹的轨迹。

心血管疾病住院减少的证据更为一致：7项纳入研究显示心房颤动/扑动和心力衰竭住院下降，疫情第一波最显著。自行就诊降幅小于转诊，可能反映就医行为改变或初级医疗可及性下降。心脏康复大幅下降32.5%，主要因感染恐惧、非药物干预、容量管理和临时关闭，但德国项目关闭少于国际水平。院内心力衰竭死亡率第一期增加26%，可能反映医疗系统过载或治疗延迟，但后期趋于平稳。值得注意的是，尽管住院减少，S/V和SGLT2i等指南指导药物治疗处方持续增加，2020年增速略缓，2022年后因欧洲心脏病学会2021指南更新和新适应证批准而进一步增长。

研究局限性包括：符合标准的研究较少；时期、场景和结局的异质性阻碍了Meta分析；多数研究未充分调整关键混杂因素；聚焦2020–2021年的数据无法反映后期和长期影响；证据基础的高偏倚风险和空白限制了对远期结局的全面评估。

研究结论为：大流行期间德国癌症和心血管疾病患者的诊断和住院显著减少，尤以第一波疫情期间为甚，提示医疗服务供给受到重大干扰。乳腺癌和肺癌新诊断下降、心血管疾病住院减少的证据稳健，但治疗延迟、长期结局和门诊补偿机制尚不明确。需链接门诊、医院和登记数据，开展更长期的后疫情研究，改进对年龄、合并症和诊疗场景等混杂因素的控制，并建立数字化实时报告系统，以增强未来危机中的循证决策和卫生系统韧性。