综述：晚期肝细胞癌一线后系统性治疗的进展

《Current Oncology Reports》：Advancing Systemic Treatment beyond First Line for Advanced Hepatocellular Carcinoma

　　

目的：肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球最常见的实体恶性肿瘤之一，多数患者在确诊时已处于晚期阶段，系统性治疗成为主要的治疗选择。近年来，治疗策略已从索拉非尼（Sorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）等单药靶向治疗，转向联合免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）±抗血管生成药物的联合方案。这一治疗模式的演变使得接受二线及后线治疗的患者数量不断增加，但针对治疗选择的临床指南仍较为缺乏。近期发现：目前可用的挽救性治疗包括多种分子靶向药物、免疫检查点抑制剂及联合方案，但在该背景下支持特定策略疗效及患者选择的证据仍然匮乏。总结：本综述总结了近期的临床进展，并探讨了在日益复杂的晚期肝细胞癌治疗格局中，优化一线后系统性治疗方案的新兴策略。

引言

2022年全球新增肝细胞癌病例约86.5万例，死亡病例约66.4万例，占原发性肝癌的75%–85%，是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。疾病负担在低收入和中等收入国家尤为显著，病毒性肝炎仍是主要风险因素；而在部分高收入地区，酒精相关肝硬化及肥胖、糖尿病等代谢危险因素的流行推动了发病率上升。巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期系统依据肿瘤负荷、肝功能及体能状态指导治疗决策，BCLC C期（存在肝外扩散或大血管侵犯、体能状态良好且肝功能保留）患者适合接受系统性治疗，中期（BCLC B期）患者若无法接受局部区域治疗也可考虑系统性治疗。2020年前，晚期肝细胞癌的一线治疗仅局限于索拉非尼和仑伐替尼两种酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）。免疫检查点抑制剂的出现改变了治疗格局，分子靶向药物（Molecularly targeted agents, MTAs）更多用于ICIs治疗失败或不耐受免疫治疗的患者。然而，后免疫治疗时代的MTAs疗效证据有限，且随着患者生存改善，接受二线及后线治疗的人群不断扩大。

一线系统性管理——不断演变的治疗模式

早期系统性化疗反应率极低且总生存期获益不明确，因此研究聚焦于分子靶点。肝细胞癌的发生涉及端粒酶（TERT）启动子突变、TP53失活、Wnt/β-连环蛋白通路激活（CTNNB1、AXIN1、APC突变）及Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT-mTOR信号通路失调。这些改变虽大多不可直接成药，但驱动受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases, RTKs）依赖的血管新生及肿瘤生长。血管内皮生长因子A（Vascular endothelial growth factor A, VEGF-A）过表达促进血管生成，肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor, HGF）通过MET受体刺激肿瘤增殖，同时VEGF升高导致免疫耐受的微环境形成。部分肿瘤存在CCND1、FGF19、MYC或MET扩增，导致RTKs或其配体过表达。基于此，多靶点TKI索拉非尼和仑伐替尼先后获批一线治疗。索拉非尼抑制VEGFR1–3、血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptors, PDGFRs）、RET、c-Kit及RAF激酶，2008年基于SHARP和ASIA–PACIFIC试验获批，显著改善无进展时间及总生存期。REFLECT试验证实仑伐替尼在总生存期上非劣于索拉非ib，且客观缓解率和无进展生存期更优。

免疫治疗的引入深刻改变了治疗格局。肝细胞癌常表现为免疫耐受，由持续炎症和/或肝硬化微环境驱动，包括转化生长因子β（Transforming growth factor β, TGFβ）和VEGF信号升高、CD8⁺T细胞功能异常、调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）增多及免疫检查点过表达。IMbrave150试验中，阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（抗VEGF-A抗体）较索拉非尼显著提高客观缓解率（30% vs 11%）、无进展生存期（中位6.8 vs 4.3个月）和总生存期（中位19.2 vs 13.4个月；风险比0.58），并改善生活质量。ORIENT-32、HIMALAYA、CheckMate-9DW等试验进一步验证了不同ICI联合方案的优效性。然而，大多数ICI–TKI联合方案在Ⅲ期试验中未显示总生存期获益，仅CARES-310试验（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）在亚洲人群中取得阳性结果但毒性较高。目前，基于ICI的方案——阿替利珠单抗-贝伐珠单抗、度伐利尤单抗-曲美木单抗（STRIDE方案）及纳武利尤单抗-伊匹木单抗——是晚期肝细胞癌的首选一线治疗，其他选择包括卡瑞利珠单抗–阿帕替尼、替雷利珠单抗及度伐利尤单抗单药。MTAs主要用于ICIs失败后的二线治疗，ICIs禁忌时仍以仑伐替尼和索拉非尼为首选一线。

二线药物：前免疫治疗时代的证据

索拉非尼治疗失败后，二线选择主要包括三种MTAs：瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）和雷莫芦单抗（Ramucirumab），均基于随机安慰剂对照Ⅲ期试验获批。瑞戈非尼结构与索拉非尼相似但活性更强，抑制VEGFR1–3、TIE2、PDGFR-β、FGFRs、c-Kit、RET、RAF1和BRAF，在临床前模型中优于索拉非尼。RESORCE试验纳入索拉非尼耐受的患者，瑞戈非尼较安慰剂显著延长总生存期（中位10.6 vs 7.8个月）、无进展生存期（中位3.1 vs 1.5个月）并提高客观缓解率（11% vs 4%），3–4级不良事件发生率67%。真实世界数据显示总生存期介于6.5至17.3个月，REFINE前瞻性观察研究纳入1005例患者，二线使用时的中位总生存期为13.9个月。

卡博替尼抑制VEGFR2、MET、AXL、RET、ROS1、TYRO3和c-Kit，可阻断HGF/c-MET轴介导的索拉非尼和仑伐替尼耐药，并抑制AXL信号驱动的上皮–间质转化及转移。CELESTIAL试验纳入既往接受过1–2线治疗（含索拉非尼）的患者，卡博替尼较安慰剂显著改善总生存期（中位10.2 vs 8.0个月）和无进展生存期（中位5.2 vs 1.9个月），客观缓解率4% vs 1%，3–4级不良事件发生率68%。亚组分析显示二线使用的生存获益优于三线，日本Ⅱ期试验中二线中位总生存期达19.3个月。真实世界数据显示总生存期介于6.9至12.1个月。

雷莫芦单抗为抗VEGFR2单克隆抗体。REACH试验未显示全人群生存获益，但REACH-2试验证实基线甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）≥400 ng/mL的患者可从治疗中获益，中位总生存期8.5 vs 7.3个月，无进展生存期2.8 vs 1.6个月。真实世界中二线中位总生存期约10.3个月。

其他TKIs包括阿帕替尼（Rivoceranib），中国AHELP试验显示其在经治患者中可改善生存，但需在非亚洲人群中验证。布立尼布（Brivanib）作为VEGF/FGFR双重抑制剂改善了客观缓解率及无进展生存期，但未带来总生存期获益。仑伐替尼在后线使用中亦显示出一定疗效，真实世界数据与一线使用相当。

二线免疫治疗

CheckMate 040试验评估了纳武利尤单抗单药及联合伊匹木单抗在索拉非尼经治患者中的疗效，联合方案（1 mg/kg纳武利尤单抗+3 mg/kg伊匹木单抗）客观缓解率达34%，中位总生存期22.2个月，5年生存率29%。帕博利珠单抗在KEYNOTE-240中未达主要终点，但亚洲KEYNOTE-394试验显示优于安慰剂。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗在MTAs失败后的回顾性研究中亦显示一定疗效。

前免疫治疗时代二线药物的比较

由于缺乏头对头比较，最佳选择仍具挑战性。匹配调整间接比较显示卡博替尼与瑞戈非尼总生存期相似，但卡博替尼无进展生存期更长。网络荟萃分析提示瑞戈非尼和卡博替尼可提供总生存期获益，卡博替尼在无进展生存期方面排名最高，瑞戈非尼在总生存期方面最优。双免疫治疗的客观缓解率和生存数据优于单药MTAs。仑伐替尼失败后，后续免疫治疗的总生存期优于其他选择，但最佳方案尚未确定。安全性方面，卡博替尼腹泻和疲劳发生率略高，雷莫芦单抗高血压和肝酶升高风险较低。值得注意的是，低级别治疗相关不良事件（如卡博替尼相关高血压、瑞戈非尼相关手足综合征）反而与生存改善相关。

免疫治疗后二线治疗：理论基础

ICIs在体内持久存留，后续MTAs可能与残留ICI活性产生协同效应。TKIs的抗增殖及细胞毒作用可促进肿瘤新抗原释放，重新激活免疫反应。VEGF信号除促血管生成外，还介导髓系细胞免疫抑制、树突状细胞成熟障碍及CD8⁺T细胞耗竭，抑制VEGFR信号可逆转免疫抑制微环境。此外，VEGF-A阻断后的代偿通路激活（如VEGF家族其他成员、血管生成素、成纤维细胞生长因子）可通过多靶点TKIs实现更广泛的血管生成抑制。

免疫治疗后二线治疗：推荐与证据

各大指南均推荐体能状态和肝功能良好的患者在一线ICIs失败后接受二线系统性治疗，可选方案包括传统一线TKIs、二线MTAs及替代ICI方案，但证据等级普遍较低。真实世界研究显示，索拉非尼二线中位总生存期6.3–14.2个月，仑伐替尼二线中位总生存期8.0–18.9个月，多数研究提示仑伐替尼在肿瘤缓解和无进展生存期方面优于索拉非尼，总生存期获益尚需验证。卡博替尼Ⅱ期试验显示二线中位总生存期14.3个月，真实世界数据为6.8–12.4个月。瑞戈非尼REGONEXT试验显示二线中位总生存期9.7个月，真实世界数据与之一致。雷莫芦单抗在AFP≥400 ng/mL患者中仍有效，且不受前线是否使用贝伐珠单抗影响。

挽救性免疫治疗与进展后免疫治疗

部分患者可在疾病有限进展时继续原ICI治疗，IMbrave150试验中继续治疗者中位总生存期达14.5个月。换用不同ICI方案（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）的客观缓解率为16%–30%，中位总生存期7.4–10.9个月。新型双免疫方案（如botensilimab联合balstilimab）亦显示出初步活性。但总体而言，尚无充分证据支持ICI再挑战优于TKIs。

后续治疗线数

约半数二线失败患者可接受三线治疗，卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、雷莫芦单抗及ICI方案均有应用，但疗效数据有限且不一致。指南推荐三线治疗优先选择与前线机制不同的药物，卡博替尼常为优选。

治疗选择的预测性生物标志物

除AFP≥400 ng/mL作为雷莫芦单抗用药指征外，其他生物标志物仍处于探索阶段。FGF19/FGFR4信号富集可能预示仑伐替尼更好疗效，Wnt/β-连环蛋白通路激活可能介导ICI耐药但对索拉非尼疗效无影响，神经纤毛蛋白-1（Neuropilin-1, NRP1）高表达与阿替利珠单抗-贝伐珠单抗耐药相关。MET扩增（约1.5%）患者对MET抑制剂反应良好。病因方面，索拉非尼在HCV相关肝癌中获益更明显，卡博替尼可能在此类患者中疗效较差；酒精相关肝癌可能对多种TKIs存在耐药。

结论与展望

晚期肝细胞癌的一线治疗已确立ICIs为基础，MTAs退居后线。后免疫治疗时代的二线选择仍缺乏高质量证据，亟需前瞻性随机试验结合生物标志物探索，以建立优化的序贯治疗策略。新兴靶点（如FGFR4、Wnt/β-连环蛋白、GPC3）及新型疗法（如CAR-T）将进一步丰富治疗选择，但也增加了临床决策的复杂性。