《Journal of Cardiac Failure》：Baroreflex activation therapy in heart failure - the Barostim-Enabled Neurohormonal Intervention for Improving Treatment of Heart Failure (BENEFIT-HF) trial rationale and design
编辑推荐：
背景：使用植入式神经刺激器的压力感受器反射激活疗法（BAT）能够增强射血分数降低（LVEF <50%）的有症状心力衰竭（HFrEF）患者的功能状态和生活质量。然而，其对死亡率、心力衰竭发病率以及最佳患者亚群的影响仍需进一步研究。方法：BENEFIT-HF是一项
背景：使用植入式神经刺激器的压力感受器反射激活疗法（BAT）能够增强射血分数降低（LVEF <50%）的有症状心力衰竭（HFrEF）患者的功能状态和生活质量。然而，其对死亡率、心力衰竭发病率以及最佳患者亚群的影响仍需进一步研究。方法：BENEFIT-HF是一项前瞻性、随机、开放标签试验，招募尽管接受指南指导的药物和器械治疗但仍存在症状的、左室射血分数（LVEF）<50%的患者。共有2500名符合条件的门诊稳定性心力衰竭患者将以2:1的比例随机分配至BAT植入（Barostim系统，CVRx公司，美国明尼苏达州明尼阿波利斯）加标准治疗（治疗组）或仅接受标准治疗（对照组）。主要疗效终点是24个月的复合终点，包括全因死亡率、左心室辅助装置植入或心脏移植，以及复发性心力衰竭事件。次要终点包括通过明尼苏达心力衰竭生存质量量表（MLHFQ）评估的健康状态变化、6分钟步行距离、因死亡或住院损失的天数、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平以及全因死亡率。结论：BENEFIT-HF代表了最大的基于器械的试验，旨在评估BAT作为神经激素调节剂在多样化的HFrEF和射血分数轻度降低（HFmrEF）心力衰竭患者队列中的作用，其目的是确定其对发病率、死亡率、健康状态和功能能力的影响。
论文解读：BENEFIT-HF试验的原理与设计
研究背景与意义
心力衰竭（Heart Failure, HF）尤其是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF, LVEF ≤40%）和射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF, LVEF 41%–49%），仍是全球范围内导致发病与死亡的主要原因。目前，基于药理学的神经激素干预（如抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的药物）是治疗HFrEF的基石，但这些药物存在处方不足、依从性差以及无法均一地改善运动耐量和生活质量等局限。此外，HFmrEF人群的病理生理机制及神经激素阻断疗法的疗效尚不充分明确。
在此背景下，压力感受器反射激活疗法（Baroreflex Activation Therapy, BAT）作为一种新型自主神经调节技术，通过植入式脉冲发生器（Barostim系统）电刺激颈动脉窦压力感受器，旨在增强传入神经信号，从而在中枢层面平衡自主神经系统输出——即降低交感神经传出活性、增强副交感神经（迷走神经）张力。既往临床研究表明BAT可改善患者功能状态和生活质量，但由于既往试验（如BeAT-HF）受COVID-19大流行干扰导致样本量不足和中立结果，BAT对硬终点（如死亡率和心力衰竭住院率）的影响尚未确立。因此，研究人员设计了BENEFIT-HF试验，以期在更大规模、更具异质性（涵盖HFrEF及HFmrEF）的门诊稳定性心衰人群中，明确BAT对长期临床预后及神经激素环境的影响。该论文发表于《Journal of Cardiac Failure》。
主要关键技术方法
本研究为前瞻性、随机、开放标签、多中心临床试验，计划在美国和德国多达200个中心开展。研究人员拟筛选约3600例患者，并将最多2500例符合条件的门诊稳定性心力衰竭患者（LVEF <50%，NYHA II或III级，NT-proBNP <5000 pg/mL，且接受最优指南指导的药物治疗GDMT）以2:1比例随机分入治疗组（BAT植入+标准治疗）与对照组（仅标准治疗）。随机分层因素包括临床中心及基线LVEF（≤35% vs >35%）。治疗组患者将接受Barostim系统（含植入式脉冲发生器和颈动脉窦导线）的手术植入，并在术后进行个体化电剂量滴定的随访程序；对照组则匹配随访时间窗。主要疗效终点为24个月内全因死亡、左心室辅助装置（LVAD）植入或心脏移植、以及需肠外药物治疗的复发性心衰失代偿事件（急诊/观察/住院）的复合终点；主要安全性终点为植入后180天内无系统或操作相关的主要不良神经或心血管事件（MANCE）的比例。统计分析将采用基于意向治疗原则的Andersen-Gill模型（即Lin–Wei–Wei–Ying模型）进行复发事件分析，以及Cox比例风险回归模型。
研究结果
Introduction（引言）
研究人员指出，HFrEF的进展由神经激素机制驱动，现有药物疗法虽有效但存在依从性和耐受性限制。BAT相较于直接迷走神经刺激，具有通过中枢处理产生平衡的交感/副交感调节的潜在优势。既往研究虽显示BAT改善功能与生活质量，但因疫情等因素，其对死亡率和发病率的影响尚无定论。BENEFIT-HF试验旨在填补这一空白，评估BAT在HFrEF和HFmrEF患者中能否延缓疾病进展、降低死亡及心衰失代偿风险。
Methods（方法）
试验设计为2:1随机分配的前瞻性对照研究。纳入患者为LVEF <50%、有症状（NYHA II/III级）、NT-proBNP水平符合阈值（且根据BMI校正）、6分钟步行距离100–450米，并在最优GDMT下仍症状持续。排除标准包括颈动脉狭窄>50%、晚期心衰（AHA/ACC Stage D）、预期寿命<1年、近期心梗或卒中、严重肾病及参与其他干预性试验等。终点方面，主要疗效终点为24个月复合终点；次要终点包括MLHFQ、6分钟步行距离、死亡或住院损失天数、NT-proBNP变化及全因死亡。研究人员还将收集健康状态相关量表（EQ-5D-5L、CAQ、GAD-2、PHQ-2等）及超声心和CIEDs监测数据。统计方法采用分层区组随机，主要终点用LWYY模型，安全性终点以85%自由率的单侧95% CI下限进行评估。样本量计算基于既往事件率，设定90%检验效能、双侧α=0.05，考虑10%脱落率。
Device Description（器械说明）
BAT通过Barostim系统实现，该系统由植入胸区的脉冲发生器、经皮下隧道至颈动脉窦的导线及电极、以及外部程控仪组成。系统以40 Hz连续单极电刺激颈动脉窦神经，旨在调制压力感受器反射传入信号。
Study Procedures（研究流程）
筛选约3600例，随机最多2500例。治疗组在随机后45天内植入设备；术中通过电刺激定位永久电极位点（收缩压或心率下降5%–10%），缝合固定并连接脉冲发生器，初始设为1 mA。术后2周开始滴定，每2周递增2 mA左右至感知阈下1 mA（目标6–8 mA）。对照组设“激活日期”匹配治疗组植入后时间原点，并进行同等频次的临床访视。两组在6、12、24个月进行统一评估。
Rationale for Non-implanted Control（非植入对照的理由）
由于颈动脉窦神经机械/电刺激可能产生生理效应、患者可能感知刺激、且长期假植入接受度低，研究人员认为盲法假手术对照不可行，故采用非植入标准治疗对照的开放标签设计。
Natriuretic peptide inclusion criteria（利钠肽纳入标准）
NT-proBNP或BNP阈值基于预后价值及预期事件率设定，并根据BMI>25 kg/m2 时按每单位4%下调，同时也作为次要终点指标之一。
Electrical Dose Uptitration Protocol（电剂量滴定期协议）
个体化滴定基于患者刺激敏感性与血流动力学反应。从术后2周、1 mA起始，约每2周访视递增，通常至6–8 mA为目标；滴定时监测血压、心率及患者感觉，必要时调整脉宽。同时评估容量状态并调整利尿剂以防容量耗竭。
Statistical Methods（统计方法）
随机化采用置换区组并按中心及LVEF分层。分析遵循ITT原则，疗效分析起点为植入/激活日期，安全性分析覆盖所有尝试/成功植入者。交叉不允许；对照组若后续植入则截尾。连续变量用描述统计，离散变量用频数和百分比。主要终点用LWYY模型并校正基线LVEF和NT-proBNP；安全终点用单样本率假设检验（H0: p≤85% vs HA: p>85%）。各分量终点分别用Cox或LWYY分析。还计划以随机日期为时间0的敏感性分析。
Discussion（讨论）
研究人员讨论指出，HFmrEF的疾病轨迹可能与HFrEF类似，受压力感受器相关的神经激素机制影响，但该人群缺乏充分研究。BAT的生理依据是：心衰时颈动脉窦牵张减弱，中枢误判为低容量，从而引发交感亢进及副交感抑制，导致神经激素与炎症 cascade 及不良重构；BAT旨在增强窦神经活动以逆转此过程。虽然既往BAT试验因外部因素未得出死亡率/发病率结论，BENEFIT-HF通过更大规模、扩展表型（含LVEF ≤35%的原获批人群及更广的LVEF <50%人群），并以客观硬终点为主，力求克服既往局限。开放标签虽非金标准，但借助客观终点及额外门诊肠外治疗记录，可减缓偏倚风险。
Conclusions（结论）
研究人员总结，BENEFIT-HF试验设计严密、把握度充足，旨在评估颈动脉窦神经刺激的神经激素干预（BAT）能否改善HFrEF与HFmrEF患者临床结局。该试验将成为迄今最大规模的基于器械的干预试验之一，其生理机制与健康状态评估数据有助于深化对临床结局影响的理解。若结果为阳性，将为心力衰竭病理生理学提供重要见解，并为患者提供一种新的治疗 modality。
