《Diabetologia》：Effect of somatostatin receptor 2 antagonism on glucagon counterregulation during a hyperinsulinaemic euglycaemic–hypoglycaemic glucose clamp in adult men and women with long-standing type 1 diabetes: a randomised crossover phase 1 study
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目的/假设
本研究旨在确定一种新型生长抑素受体2（somatostatin receptor 2, SSTR2）拮抗剂ZT-01对低血糖时受损的胰高血糖素反调节功能的影响，并评估其在成年1型糖尿病患者中的安全性。
方法
本研究为一项随机交叉1b期
目的/假设
本研究旨在确定一种新型生长抑素受体2（somatostatin receptor 2, SSTR2）拮抗剂ZT-01对低血糖时受损的胰高血糖素反调节功能的影响，并评估其在成年1型糖尿病患者中的安全性。
方法
本研究为一项随机交叉1b期单中心研究，对受试者和研究人员均设盲。纳入18–65岁、体重指数（BMI）18.5–27 kg/m2的1型糖尿病成人，糖化血红蛋白（HbA1c）为42.1–74.9 mmol/mol，且C肽（C-peptide）<200 pmol/l。受试者分别接受3次独立的高胰岛素正常血糖–低血糖钳夹试验。受试者由第三方按相同比例随机分配治疗顺序，在正常血糖期（血浆葡萄糖目标5.0 mmol/l）皮下注射安慰剂、3 mg ZT-01或20 mg ZT-01，并在不补充葡萄糖的条件下通过变速胰岛素输注暴露于1级低血糖（目标3.5 mmol/l）和2级低血糖（目标2.6 mmol/l）。主要终点为胰高血糖素反应；同时测定血浆葡萄糖、其他反调节激素、症状评分及安全性。
结果
24例随机受试者（女性9例，男性15例）至少接受1次安慰剂或ZT-01给药，并纳入安全性分析。22例受试者完成至少1次葡萄糖钳夹试验，并纳入药效动力学分析。ZT-01给药后观察到血浆胰高血糖素一过性升高（3 mg ZT-01组升高25.7 ± 2.4 ng/l；20 mg ZT-01组升高28.4 ± 2.4 ng/l），并在1级低血糖阶段开始前下降至接近给药前水平。在两种ZT-01治疗组中，平均胰高血糖素水平均在1级低血糖期间再次高于基线（3 mg ZT-01组升高15.6 ± 2.3 pg/l；20 mg ZT-01组升高14.9 ± 2.4 pg/l），并在2级低血糖期间进一步升高（3.0 mg ZT-01组升高22.8 ± 2.7 pg/l；20 mg ZT-01组升高29.6 ± 2.8 pg/l）。安慰剂组中，给药后及1级低血糖期间胰高血糖素水平无变化，但在2级低血糖期间轻度升高（升高8.9 ± 2.5 ng/l）。与安慰剂相比，ZT-01在1级和2级低血糖期间均提高了胰高血糖素升高的发生频率和幅度。未观察到与药物治疗相关的不良事件。
结论/解释
SSTR2拮抗剂ZT-01的给药可增强1型糖尿病个体在胰岛素诱导低血糖期间的胰高血糖素反应性。
试验注册
ClinicalTrials.gov NCT05007977
该文发表于《Diabetologia》，围绕1型糖尿病低血糖防御失衡这一核心临床难题，评估选择性生长抑素受体2（SSTR2）拮抗剂ZT-01能否恢复低血糖时受损的胰高血糖素反调节。研究背景在于：低血糖仍是1型糖尿病管理中的主要障碍，即使采用新型胰岛素类似物、胰岛素泵和连续葡萄糖监测（CGM）技术，患者仍常暴露于1级和2级低血糖；随病程延长，反复低血糖可导致低血糖感知受损，并进一步提高严重低血糖风险。生理状态下，胰高血糖素分泌增加是机体抵御低血糖的首要反应，但1型糖尿病患者在发病后不久即出现针对低血糖的胰高血糖素反调节逐渐减弱。既往研究提示，胰岛α细胞并未完全丧失分泌能力，其对氨基酸或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等刺激仍可反应，因此问题更可能在于胰岛内旁分泌调控失衡。研究指出，糖尿病状态下胰岛δ细胞分泌的生长抑素（SST）增多，经SSTR2对α细胞形成抑制，进而削弱低血糖时胰高血糖素释放。基于啮齿类模型与人源胰岛的概念验证结果，研究人员提出，通过拮抗SSTR2，可能恢复1型糖尿病中的胰高血糖素反调节功能。
为验证这一假设，研究人员开展了一项双盲、安慰剂对照、随机三周期交叉的1b期单中心研究，纳入病程至少5年的成年1型糖尿病患者，比较皮下注射3 mg ZT-01、20 mg ZT-01与安慰剂对低血糖钳夹中胰高血糖素反应的影响。结果显示，ZT-01在正常血糖期先引起短暂胰高血糖素升高，在随后的1级和2级低血糖阶段再次增强胰高血糖素反应，且幅度和频率均优于安慰剂。与此同时，在不给予外源葡萄糖的钳夹设计中，ZT-01组更常观察到血糖短暂回升事件，提示增强的胰高血糖素分泌具有功能学意义。研究还表明，该药物在本研究的急性给药条件下安全且耐受性良好。整体而言，本研究证实了SSTR2拮抗作为纠正1型糖尿病低血糖反调节缺陷的一种潜在治疗策略，具有明确的机制针对性和进一步临床开发价值。
主要技术方法概括：研究采用随机、双盲、安慰剂对照、三向交叉设计，研究地点为加拿大Toronto单中心。纳入18–65岁、BMI 18.5–27 kg/m
2、HbA
1c 42.1–74.9 mmol/mol、C肽<200 pmol/l且病程≥5年的1型糖尿病成人。每位受试者接受3次高胰岛素正常血糖–低血糖葡萄糖钳夹，分别给予安慰剂、3 mg ZT-01和20 mg ZT-01。研究通过变速静脉胰岛素输注、不给予外源葡萄糖的方法实现正常血糖、1级低血糖和2级低血糖。采用免疫分析法测定胰高血糖素，LC/MS测定肾上腺素和去甲肾上腺素，并评估皮质醇、生长激素、低血糖症状评分及安全性指标。
研究结果
Participants
研究共筛查42例候选者，24例完成随机分配，均至少接受1次研究药物或安慰剂并纳入安全性分析；其中22例完成至少1次葡萄糖钳夹并纳入药效动力学分析，18例按方案完成全部研究。受试者包括9名女性和15名男性，平均病程16 ± 7年，均为低血糖感知完整者，且血清C肽均低于95 pmol/l，其中18例低于检测下限。这一人群特征表明研究对象具有长期1型糖尿病及明显内源性β细胞功能缺失背景，符合评估低血糖反调节受损机制的研究目的。
Clamp parameters
研究人员通过变速胰岛素输注，在全部钳夹中均达到正常血糖和1级低血糖目标，2级低血糖目标除1次3 mg ZT-01钳夹外亦均成功达成。该钳夹策略不同于传统高剂量固定胰岛素加可变葡萄糖输注模式，而是避免外源葡萄糖输入，以减少非生理性高胰岛素血症对内源性胰高血糖素分泌的抑制，并允许观察内源性葡萄糖反应。钳夹执行结果证明，该方法能够稳定诱导分级低血糖，并为评价药物对反调节激素的影响提供合适条件。
Primary endpoint
主要终点分析显示，各治疗臂基线胰高血糖素水平相近。安慰剂给药后，正常血糖期及1级低血糖期胰高血糖素基本稳定，仅在2级低血糖时出现轻度升高。与之相比，两种剂量ZT-01均在给药后正常血糖期诱发一过性胰高血糖素上升，随后在进入1级低血糖前回落接近基线，但在1级和2级低血糖期间再次显著升高。进一步分析显示，ZT-01而非安慰剂可使绝大多数受试者的胰高血糖素峰值较基线增加超过15 ng/l这一预设的临床意义阈值，且给药后各阶段的平均值和峰值均明显高于安慰剂。该结果直接支持ZT-01能够增强1型糖尿病患者低血糖时受损的胰高血糖素反调节。
Secondary endpoints
次要终点方面，ZT-01给药后正常血糖期更容易出现血糖高于目标范围的现象，且维持正常血糖所需胰岛素输注速率高于安慰剂。进一步在诱导1级和2级低血糖时，ZT-01组所需胰岛素总量也显著增加。这些现象提示ZT-01所诱导的胰高血糖素释放具有升糖效应，从而增加达到既定低血糖目标所需的胰岛素输入量。
Glucose counterregulatory events
在未使用外源葡萄糖的前提下，研究人员定义并分析了血糖反调节事件，即低血糖阶段血浆葡萄糖连续上升的情况。全部58次钳夹中共观察到34次此类事件，而ZT-01给药后事件发生率至少为安慰剂的2.5倍：安慰剂后仅20%受试者出现此现象，3 mg和20 mg ZT-01后分别为50%和55%。这说明SSTR2拮抗不仅提高激素水平，而且更常伴随可观测的内源性升糖反应。
Association between glucagon rises and glucose counterregulatory events
进一步分析显示，血糖反调节事件与显著的胰高血糖素升高同时出现。安慰剂相关事件中，胰高血糖素升幅均低于15 ng/l；而在3 mg与20 mg ZT-01组中，分别有57%和72%的事件伴随>15 ng/l的胰高血糖素升高，且20 mg剂量的平均升幅显著高于安慰剂。该结果表明，ZT-01所增强的胰高血糖素脉冲式分泌与血糖回升具有明确时间相关性，从功能角度支持其药理机制。
Other counterregulatory hormones and symptoms
除胰高血糖素外，ZT-01对肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇反应未见具有临床意义的影响。生长激素在给药后正常血糖期及1级低血糖期高于安慰剂，但在2级低血糖期组间无显著差异。低血糖症状评分方面，所有治疗组在正常血糖到1级低血糖期间变化不大，而在2级低血糖时上升，ZT-01对症状评分无明显影响。这表明该药物主要作用于胰高血糖素通路，而未广泛扰动其他经典反调节激素反应或低血糖主观感受。
Safety and tolerability
安全性评估显示，本研究未发现与ZT-01相关的不良事件，大多数不良事件程度轻微。体格检查、临床实验室指标、生命体征及12导联心电图均未见临床显著异常。血浆药物浓度检测证实，安慰剂组无ZT-01暴露，而3 mg和20 mg组在给药后1 h可检测到相应剂量相关的药物浓度，证明药物实际暴露达成。
讨论总结
讨论部分指出，本研究首次在长期1型糖尿病成人中证明，选择性SSTR2拮抗剂ZT-01能够在胰岛素诱导低血糖期间，将胰高血糖素反调节提高到具有临床意义的程度。研究意义在于，该策略针对的是糖尿病胰岛内SST异常分泌及其对α细胞抑制这一基础病理机制，而非单纯外源补充升糖激素。研究还强调，由于胰高血糖素分泌具有脉冲性，因此同时分析峰值和均值是合理的；ZT-01在正常血糖期引起的短暂胰高血糖素升高，反映了SST对α细胞的基础紧张性抑制被解除，而低血糖期再次出现的升高则体现了对葡萄糖敏感性调节的恢复。研究采用低剂量变速胰岛素且不输注葡萄糖的钳夹方案，尽量减少高胰岛素本身对胰高血糖素的抑制，并允许间接观察内源性葡萄糖生成相关效应。作者同时指出局限性：未纳入低血糖感知受损（IAH）人群；未控制钳夹前运动史；未使用葡萄糖示踪剂，因而无法直接量化内源性葡萄糖生成；样本量较小，也未进行性别分层分析。因此，结果主要支持概念验证，尚需后续更大规模研究评估其在真实生活场景中降低低血糖发生和持续时间的疗效。
研究结论翻译
总之，ZT-01能够有效增强低血糖时的胰高血糖素反调节反应，而这种反应在C肽阴性的1型糖尿病患者中通常已受损。胰高血糖素反应的增加被认为具有临床意义，其依据是当血浆胰高血糖素出现>15 ng/l的脉冲式升高时，可伴随血浆葡萄糖的短暂上升，而且这一现象在ZT-01组较安慰剂组更常见。该药物在本研究的急性给药条件下亦显示出安全且耐受性良好。综上，这项1b期概念验证研究结果支持进一步评估这一治疗策略，以确定ZT-01在降低1型糖尿病患者低血糖暴露方面的有效性。
