综述：已上市PARP抑制剂合成工艺路线的研究进展

《RSC Advances》：Advancements in the manufacturing routes for the synthesis of marketed PARP inhibitors

　　

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在多种癌症特别是卵巢癌与乳腺癌治疗中的重要地位已得到广泛证实。截至目前，全球已有七种PARP抑制剂获得上市批准，分别为奥拉帕尼（olaparib）、鲁卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕尼（niraparib）、他拉唑帕尼（talazoparib）、氟唑帕利（fuzuloparib）、帕米帕利（pamiparib）和塞纳帕利（senaparib）。本文综述了自2017年以来文献报道的这些已上市药物的合成工艺路线。近十年来，PARP抑制剂的合成策略已从步骤繁多的药物化学合成路线转向更为精简且适合工业生产的工艺。这些现代方法整合了酰胺键形成、碳氢键活化、碳钯化、杂环构建及立体控制环化等关键转化，显著提升了效率与可放大性。同时，绿色化学理念的引入——尤其在奥拉帕尼的部分合成路线中——推动了更具可持续性的工艺开发。

引言

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一类在基因组稳定性中发挥核心作用的核酶家族，能够催化聚ADP-核糖基化过程以感知DNA损伤。PARP在健康细胞与癌细胞中均具有重要功能，负责调控DNA修复机制。与正常细胞相比，癌细胞中PARP表达水平更高，使其能够通过修复受损DNA维持存活。在已知的17种PARP亚型中，PARP1和PARP2研究最为深入，二者共同承担了细胞内大部分聚ADP-核糖基化活性。PARP1作为快速的DNA损伤感受器，在遇到DNA单链断裂时，通过其N端锌指结构域结合受损DNA并激活C端催化结构域，触发将ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）转移至靶蛋白的过程，形成长链分支状PARP链，进而招募DNA修复机器至损伤位点。该机制使PARP1成为碱基切除修复（base excision repair，BER）、染色质重塑及多种DNA修复通路协调的关键调节因子。PARP抑制的治疗相关性源于PARP抑制与同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）缺陷之间的合成致死效应，尤其是BRCA1和BRCA2突变。在HRR缺陷肿瘤中，PARP1/2抑制导致DNA损伤累积、复制叉崩溃及不可逆的双链断裂，最终引发细胞死亡。临床上已批准的PARP抑制剂（PARP inhibitors，PARPis）主要通过竞争性抑制PARP酶的NAD⁺结合位点发挥作用，模拟NAD⁺的烟酰胺部分。已上市的PARP抑制剂，如奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼、氟唑帕利、帕米帕利和塞纳帕利，均表现出催化抑制作用及“PARP捕获”效应，即抑制剂稳定PARP-DNA复合物，将其转化为细胞毒性DNA损伤。这些药物已显著改变了卵巢癌、乳腺癌及前列腺癌的治疗格局，尤其适用于携带BRCA1/2突变或更广泛HRR缺陷的患者。尽管存在结构异质性，已上市PARP抑制剂均含有酰胺/内酰胺核心结构，以实现对PARP1/2催化结构域的高效结合，并通过π-π堆积、甘氨酸富集环内的氢键作用及供体位点的疏水接触实现相互作用。

奥拉帕尼

奥拉帕尼是首个口服小分子PARP1/2抑制剂，对PARP1和PARP2的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为5 nM和1 nM。早期药物化学合成路线由KUDOS团队建立，采用模块化策略高效构建酞嗪酮核心及其关键取代基，从2-甲酰基苯甲酸出发，经维蒂希反应、水解及环化得到关键中间体，再通过酸胺偶联及环丙烷甲酰氯缩合获得目标产物。2017年，Alembic制药开发了高产率工艺，采用苯并三唑活化策略促进酰胺键形成，减少副反应，并通过结晶纯化替代柱层析，提高了纯度与收率，降低了有机溶剂消耗。同期Apotex开发的路线仅需三步即可完成合成，采用邻苯二甲酰亚胺衍生物与肼水合物环化，并结合钯催化的氨基羰基化反应，具有步骤经济性，但依赖昂贵的钯催化剂。ScinoPharm新加坡公司随后开发了两条工业友好型路线，分别采用新戊酰氯作为缩合剂，并使用丙酮和水等低危害溶剂，通过简单过滤即可分离产物，显著降低成本与环境影响。2022年Chen等人报道了关键中间体的新型合成路径，通过Negishi偶联构建核心结构，但在消除贵金属催化剂与有毒试剂方面仍有优化空间。2023年Chatterjee等人开发了环境友好的四步合成法，避免了过渡金属的使用，采用自由基-亲核芳香取代（S_RN1）反应实现区域选择性偶联，并显著提高了原子经济性与过程质量强度（PMI）。2024年Glenmark生命科学公布的工艺则通过保护醛基、选择性水解腈基及后续环化，实现了高收率与低杂质含量。

鲁卡帕尼

鲁卡帕尼是一种口服生物利用度良好的PARP1/2/3选择性抑制剂，IC₅₀为1 nM。其早期药物化学合成路线包含七步，从商业可得原料出发，经烯胺形成、还原环化、溴化及铃木偶联等反应构建吲哚骨架。2020年Cang Cheng等人开发了级联碳钯化与碳氢胺化策略，通过Sonogashira偶联与后续串联反应缩短步骤，但依赖昂贵钯催化剂。2022年Beck等人报道的七步工艺适用于工业规模，采用Fisher吲哚反应与分子内环化，但在纯化环节仍大量使用柱层析，导致有机溶剂消耗高且收率受限。

尼拉帕尼

尼拉帕尼是一种高选择性PARP1/2抑制剂，IC₅₀为4 nM，对其他PARP家族成员的选择性超过100倍。早期药物化学路线需独立合成两个关键中间体，并通过叠氮化物环化及手性拆分获得目标产物，整体收率低且步骤冗长。2021年Teva制药优化了合成工艺，减少了危险化学品的使用，并通过早期酯转酰胺策略降低区域异构体杂质生成，但总步骤数仍较多。同期再鼎医药开发了关键手性中间体的新合成路径，避免了贵金属催化剂与色谱手性分离，降低了成本与环境负担，但第二步收率偏低。TESARO公司在2023年公布的工艺采用汇聚式合成策略，通过硼化、不对称氢化及铜催化环化等步骤构建目标分子，但使用昂贵试剂与多步骤影响了成本效益。

他拉唑帕尼

他拉唑帕尼是一种高效口服PARP抑制剂，IC₅₀为0.57 nM。BioMarin制药于2016年开发的六步药物化学路线通过Knoevenagel缩合、还原偶联及环化等反应获得高光学纯度产物。Henderson等人随后开发了三唑中间体的替代合成方法，保持了收率并简化了操作。2017年Xu等人将步骤缩减至四步，采用席夫碱缩合、Friedel-Crafts酰化及亲核取代等反应，但仍需进一步优化以适应大规模生产。2021年Daniels等人报道了两步级联甲醇解/硝基还原/亚胺形成/环化策略，显著提高了步骤经济性。

氟唑帕利

氟唑帕利是奥拉帕尼的结构类似物，IC₅₀为1.46 nM。江苏恒瑞医药的早期工艺通过酸胺偶联直接获得目标产物，收率达95%。2022年苏州富施莱制药开发了三步大规模合成路线，通过将羧酸转化为酰氯避免昂贵偶联剂的使用，但涉及剧毒氯化氢与金属钠的操作需在严格防护下进行。

帕米帕利

帕米帕利是一种高选择性PARP1/2抑制剂，IC₅₀分别为1.3 nM和0.92 nM。百济神州于2016年开发的七步药物化学路线收率较低，限制了工业化潜力。2017年该公司优化了大规模合成工艺，采用N-烷基化、硅基保护及手性拆分等步骤，提高了光学纯度，但仍需应对强碱试剂与贵金属催化剂的成本与安全问题。

塞纳帕利

塞纳帕利是一种兼具催化抑制与PARP-DNA捕获双重机制的PARP1/2抑制剂，IC₅₀分别为6.27 nM和1.57 nM。IMPACT Therapeutics开发的七步合成路线通过亲核取代、分子内环化及酰胺键形成获得目标产物，各步产物通过简单过滤与洗涤分离，减少了有机溶剂使用，但部分原料成本较高，仍需进一步工艺优化。

结论与展望

尽管PARP作为肿瘤靶点已得到充分验证，但目前仅有七种PARP抑制剂获批上市。对于早期上市药物，合成工艺已取得显著进展，但近期获批的他拉唑帕尼、氟唑帕利、帕米帕利及塞纳帕利仍需进一步优化。未来的研究方向应聚焦于连续流化学、生物催化、结晶工艺改进及低成本原料替代，以提升生产效率、降低环境影响并增强工业化可行性。