《Journal of the Formosan Medical Association》：Serum and tissue IGFBP2 as a prognostic biomarker in gastric adenocarcinoma: A multi-cohort clinical validation study
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背景：目前，胰岛素样生长因子（IGF）在胃癌（GC）进展中的相关性尚不明确。研究人员开展了一项队列研究，以评估 IGF 蛋白对胃癌的影响。方法：研究人员调查了胃癌患者血清和组织中 IGF 蛋白的表达情况，以确定其作为生物标志物的潜力。在队列 1（N = 142
背景：目前，胰岛素样生长因子（IGF）在胃癌（GC）进展中的相关性尚不明确。研究人员开展了一项队列研究，以评估 IGF 蛋白对胃癌的影响。方法：研究人员调查了胃癌患者血清和组织中 IGF 蛋白的表达情况，以确定其作为生物标志物的潜力。在队列 1（N = 142）中，测量了 IGF1、IGF2 和 IGFBP1-3 的血清水平以进行生存分析。通过免疫组织化学法评估了癌组织中的 IGF1、IGF2、IGF-IR、IIR 和 IGFBP1–3（N = 28）。在队列 2（N = 255）中，测量了血清 IGFBP2 水平，并以 115 名诊断为胃炎的患者作为对照组。在预后队列 3（N = 397）中，定量评估了胃癌组织中的 IGFBP2 表达。结果：队列 1 和队列 2 中较高的血清 IGFBP2 水平与较差的总生存期（OS）相关（队列 1，p < 0.0001；队列 2，p < 0.00001）。在队列 1 中，IGFBP2 在胃癌组织中的染色成功率在 IGF 蛋白中最高（92.8%，26/28；p = 0.006）。Cox 回归分析证实，较高的血清 IGFBP2 预测预后较差（风险比 [HR]：1.90；p = 0.0011）。胃癌患者的血清 IGFBP2 水平高于胃炎组（p = 0.0001）。队列 3 的 Cox 回归分析表明，评分为 2 和评分为 1 的 IGFBP2 表达是预后不良的独立预测因子（评分 2 的 HR：1.74，p = 0.0079；评分 1 的 HR：1.49，p = 0.039）。结论：IGFBP2（而非其他 IGF 蛋白）与胃癌预后相关。
胃癌是全球第五大常见癌症及第三大癌症死亡原因，尽管免疫疗法、靶向抗体药物偶联物及优化化疗方案等新型疗法已应用于临床，但患者预后仍不理想，亟需更有效的诊断与预后评估生物标志物。胰岛素样生长因子（IGF）信号系统在多种癌症的发生发展中起关键作用，然而其各组分在胃癌中的具体预后价值因既往研究设计差异、样本量小及缺乏血清与组织的交叉验证而尚不明确。为此，研究人员开展了一项基于医院的多队列研究，旨在全面评估 IGF1、IGF2、IGFBP1、IGFBP2 和 IGFBP3 在胃癌患者血清及癌组织中的表达情况及其对疾病进展和生存的影响。该研究发表于《Journal of the Formosan Medical Association》，通过三个独立队列的交叉验证，首次系统性地证实了 IGFBP2 是胃癌中最具临床相关性的 IGF 轴生物标志物，其高水平表达与疾病晚期及不良预后显著相关，为胃癌的风险分层及靶向治疗提供了新的潜在方向。
为开展此项研究，研究人员采用了多队列回顾性设计，样本主要来源于台湾大学医院收治的经组织学证实的胃腺癌患者。研究涵盖了三个主要队列：队列 1 为发现队列，纳入 142 例患者，用于初步筛查血清 IGF 家族标志物；队列 2 为测试队列，包含 255 例胃癌患者及 115 例胃炎对照者，用于验证血清 IGFBP2 水平；队列 3 为基于组织的预后队列，纳入 397 例患者，用于评估组织 IGFBP2 表达与长期预后的关系。关键技术方法包括：利用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术定量检测血清中 IGF 家族蛋白水平；采用免疫组织化学（IHC）染色技术检测癌组织中 IGF 配体、受体及结合蛋白的表达，并建立半定量评分系统（0-2 分）评估染色强度与范围；运用 Kaplan-Meier 生存分析及 Cox 比例风险回归模型进行统计学处理，以评估各指标与总生存期（OS）及无复发生存期（RFS）的相关性，并校正年龄、肿瘤分期等混杂因素。
研究结果主要包含以下几个方面：
IGF 家族蛋白在队列 1 中的人口学特征分析。研究人员发现，在 IGF 相关蛋白中，唯有 IGFBP2 的血清水平随肿瘤分期的进展而显著升高，且与年龄呈正相关。高龄（≥65 岁）且血清 IGFBP2 水平升高的患者，其总生存期和无复发生存期显著缩短，表明 IGFBP2 是与胃癌疾病进展最密切相关的标志物。
探索性 28 例胃癌组织筛查队列中 IGF 配体、结合蛋白及受体的表达。在初步的组织筛选中，IGFBP2 在胃癌组织中的阳性表达率高达 92.8%，显著高于其他 IGF 家族成员。尽管受限于样本量，单变量分析未显示生存差异，但 IGFBP2 表现出最强的预后提示趋势，因此被选定为后续大规模验证的目标蛋白。
队列 1、队列 2 及组织队列的人口学特征比较。研究证实，胃癌患者的血清 IGFBP2 水平显著高于胃炎对照组，且该水平在两个独立的胃癌队列中均随肿瘤分期的增加而逐级上升，从 I 期到 IV 期呈现明显的递增趋势，验证了其作为诊断标志物及反映疾病进展指标的潜力。
队列 1 中血清 IGFs/IGFBPs 水平及其与生存的相关性。高血清 IGFBP2 水平患者的 5 年总生存率和无复发生存率显著低于中低水平组。多变量分析显示，在调整了浸润深度、淋巴结转移等临床病理因素后，高/中水平的血清 IGFBP2 仍是预后不良的独立预测因子，其预测效能优于 IGF1 等其他 IGF 家族成员。
队列 2 中血清 IGFBP2 水平及其与生存的相关性。在独立测试队列中，研究再次确认高血清 IGFBP2 水平与远处转移显著相关，且高水平组的 5 年生存率极低。多变量分析进一步证实，血清 IGFBP2 水平是独立于其他临床因素的不良预后预测指标。
队列 3 中 IGFBP2 组织表达与临床结果。大规模组织芯片分析显示，IGFBP2 的组织表达评分越高，患者的生存结局越差。评分为 2 分（强阳性）和 1 分（弱至中度阳性）的患者，其死亡风险显著高于阴性组。这一发现与血清学结果相互印证，确立了组织 IGFBP2 表达的预后价值。
胃癌组织与血清中 IGFBP2 表达的相关性。研究发现血清 IGFBP2 水平与组织表达评分之间存在适度但显著的正相关关系，提示循环中的 IGFBP2 部分来源于肿瘤组织，两者共同反映了肿瘤的生物学侵袭性。
IGF 家族成员在胃癌预后中的多变量分析。综合所有队列数据，唯有 IGFBP2 在血清和组织层面均被确认为独立的不良预后因子，而其他 IGF 蛋白（如 IGF1、IGF2、IGFBP1、IGFBP3）则未显示出显著的独立预后价值。
讨论部分总结指出，本研究首次通过多维度、多队列设计，系统评估了 IGF 家族蛋白在胃癌中的临床意义，填补了该领域的空白。研究结果表明，IGFBP2 无论是在循环系统中还是肿瘤组织内，均是稳健的预后生物标志物。其机制可能涉及 IGFBP2 通过其特有的 RGD 基序与整合素相互作用，促进癌细胞的增殖、粘附及侵袭。尽管存在治疗手段随时间变化带来的异质性等局限性，但研究一致表明，IGFBP2 不仅可作为无创性的预后评估工具，辅助术前风险分层和术后监测，还可能成为未来胃癌靶向治疗的潜在靶点，具有优于现有 IGF-1R 抑制剂的转化医学前景。
研究结论部分翻译如下：本分析提供了令人信服的证据，证明 IGFBP2 是胃腺癌中具有临床相关性的生物标志物。血清和肿瘤组织中升高的 IGFBP2 表达均独立预测较差的总生存期和无复发生存期，凸显了其在预后评估和风险分层中的潜力。作为唯一与不良结局持续相关的 IGF 轴成员，IGFBP2 成为未来胃癌诊断和治疗开发中有希望的目标。
