炎症性肠病中抗TNF药物诱导的结节病：多中心病例系列与文献综述

《BioMed Research International》：Anti-TNF Drug-Induced Sarcoidosis in Inflammatory Bowel Diseases: Multicentric Case Series and Literature Review

　　

引言

结节病是一种炎症性肉芽肿性疾病，与炎症性肠病（IBD）具有部分重叠特征。抗肿瘤坏死因子-α（anti-TNF）治疗已经彻底改变了包括IBD和结节病在内的多种疾病的管理模式。然而，抗TNF药物也与药物诱导性结节病反应（DISR）相关。

方法

本研究为一项回顾性、国际性、多中心病例系列研究，纳入了发生抗TNF相关DISR的IBD患者。研究人员同时实施了文献综述，以识别既往已发表病例。

结果

研究描述了9例新的IBD中抗TNF相关DISR病例，且具有较长随访时间，中位随访45个月。结合文献综述后，共识别出26例病例。所有患者的诊断均需依赖受累器官中肉芽肿的组织学证据。多数患者诊断为克罗恩病（n = 19，73.1%）。致病药物为英夫利昔单抗（infliximab, IFX）15例（57.7%），阿达木单抗（adalimumab, ADA）11例（42.3%）。从抗TNF治疗开始至结节病发生的中位时间为21个月。与常规结节病相比，胸外受累更为常见（n = 20，76.7%）。DISR的处理包括在20例（76.9%）中停用抗TNF治疗，并在17例（65.4%）中给予特异性治疗，所有病例结局均良好。

结论

尽管较为罕见，DISR对IBD患者而言可能是一种具有挑战性的临床问题。建议停用抗TNF治疗；对于中重度病例，则需要给予特异性治疗。

本文发表于《BioMed Research International》，聚焦炎症性肠病（IBD）患者在接受抗肿瘤坏死因子-α（anti-TNF）治疗过程中出现的药物诱导性结节病反应（drug-induced sarcoidosis reaction, DISR）。研究背景在于，IBD与结节病均属于免疫介导性炎症性疾病，二者在多系统受累、遗传易感性及肉芽肿性炎症方面存在交叉，尤其克罗恩病（Crohn′s disease, CD）与结节病均可表现为非干酪性肉芽肿。另一方面，抗TNF药物已成为IBD治疗的核心生物制剂，但上市后监测发现，这类药物可诱发包括银屑病、IBD本身及结节病在内的“悖论性反应”。相较于IBD中较为常见且研究较充分的悖论性银屑病，抗TNF相关DISR在IBD领域报道极少，临床表现异质性强，且与IBD本身的肠外表现、感染性肉芽肿性疾病及原发性结节病之间存在鉴别困难，因此有必要对该罕见并发症进行系统归纳。

研究人员开展了一项回顾性、国际性、多中心病例系列研究，并结合系统性文献检索，对IBD患者中的抗TNF相关DISR进行临床特征、诊断路径、治疗策略及预后总结。研究最终新增9例病例，并与文献中17例既往病例合并分析，共纳入26例。研究结论显示，抗TNF相关DISR虽罕见，但在IBD患者中具有明确临床意义；其诊断依赖组织学证实受累器官存在非干酪性肉芽肿并排除其他病因，尤其感染；临床上以CD患者居多，英夫利昔单抗（IFX）与阿达木单抗（ADA）均可涉及；胸腔内受累最常见，但胸外受累比例高于常规结节病；停用抗TNF药物并在必要时给予糖皮质激素等特异性治疗后，总体结局良好。该研究的重要意义在于，它是迄今IBD领域关于抗TNF诱导结节病规模最大的病例系列之一，补充了长期随访资料，并为临床上识别、诊断和处理这一罕见悖论性反应提供了较完整依据。

本研究的主要技术方法包括：首先，研究人员在欧洲多国开展回顾性多中心病例收集，基于病历提取人口学资料、IBD特征、抗TNF治疗经过、结节病受累器官、病理学证据、实验室检查、治疗及随访结局，并由Treviso罕见免疫疾病三级转诊中心专家讨论匿名病例。其次，研究人员检索2001年1月1日至2025年6月30日期间PubMed英文文献，筛选IBD相关抗TNF诱导DISR病例，并补充联系通讯作者获取缺失临床信息。统计学上采用分类变量频数/构成比和连续变量中位数与四分位距（IQR）进行描述。

3.1. Original Case Series

研究人员在原始病例系列中纳入9例IBD患者，均在接受抗TNF治疗期间发生结节病。其中6例为CD，2例为溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC），1例为未定型炎症性肠病（IBD-U）。患者IBD诊断中位年龄为22岁，开始抗TNF治疗中位年龄为34岁，以男性为主。相当部分患者既往已存在肠外表现（extraintestinal manifestations, EIMs），CD患者多表现为较高疾病负担，包括回结肠受累、上消化道受累、肛周病变、穿透或狭窄行为以及较高既往手术率。研究据此指出，这一病例群体多属于病情较重、需生物制剂干预的IBD患者。

在抗TNF暴露方面，致病药物包括IFX 5例和ADA 4例。发生结节病时，所有患者在IBD层面均处于临床缓解或应答状态，部分患者还达到黏膜愈合，提示DISR的出现并非单纯反映原发IBD控制不佳。自抗TNF治疗开始至结节病发生的中位时间为14个月。约²/₃患者出现症状，主要包括发热、咳嗽、关节痛、体重下降，个别患者出现神经系统症状。最常见受累部位为胸腔内，主要表现为纵隔淋巴结肿大及肺微结节；同时胸外受累也较常见，尤其是皮肤和腹部淋巴结。个别病例出现多器官受累，包括肺、皮肤、肾脏、唾液腺，甚至疑似心脏受累；另有1例符合可能神经结节病（neurosarcoidosis）的诊断框架。

在诊断方面，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage, BAL）在部分肺受累病例中提供支持，部分患者BAL中CD4⁺/CD8⁺ T细胞比值>3.5。更关键的是，全部患者均通过组织学获得非干酪性肉芽肿证据，取材部位包括肺实质、纵隔淋巴结、皮肤、小唾液腺及肾脏。实验室方面，外周淋巴细胞计数、可溶性血管紧张素转化酶（soluble angiotensin converting enzyme, sACE）、高丙种球蛋白血症、可溶性白细胞介素-2受体（soluble interleukin-2 receptor, sIL-2R）及白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等在部分病例中异常，但总体数据有限，更多起辅助作用。

治疗上，原始系列全部停用抗TNF药物，5例接受糖皮质激素治疗，1例因多器官特别是肾脏受累联合硫唑嘌呤（azathioprine）。之后，为维持IBD控制，患者改用维得利珠单抗（vedolizumab, VEDO）、乌司奴单抗（ustekinumab, USTE）、乌帕替尼（upadacitinib, UPA）或古塞奇尤单抗（guselkumab, GUSE）。其中1例在停用IFX并经激素诱导结节病缓解后，因CD复发再次接受另一种抗TNF药物ADA，结果出现结节病复发；再次激素治疗后缓解，随后改用USTE且未再复发。该结果提示，重新暴露于同类抗TNF药物可能导致DISR复燃。

3.2. Cases From Literature Review

文献综述共纳入16篇文章报道的17例IBD相关抗TNF诱导DISR。与原始系列相似，多数患者为CD，男女分布相近，致病药物仍以IFX和ADA为主。肺部和肺门-纵隔淋巴结受累最常见，胸外受累比例同样很高，常见部位为皮肤和肝脏，亦有眼、心、脾、肾脏、肠道、口腔黏膜及孤立神经系统受累的个案报道。研究由此说明，该并发症具有显著多系统异质性，不应仅局限于呼吸系统评估。

文献病例中的实验室支持证据较为零散，sACE、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、sIL-2R、溶菌酶及TNF水平在部分病例中升高；BAL结果仅少数病例可得，部分CD4/CD8比值达到诊断支持标准。所有病例均有组织学证据，进一步强调病理诊断的重要性。

在治疗策略方面，多数文献病例也采取停用抗TNF药物，约²/₃患者需要特异性治疗，首选通常为糖皮质激素，个别轻症患者仅停药即可缓解。另有少数病例在继续使用抗TNF药物的情况下观察到自发改善或经局部/系统治疗得到控制，但这些报告多发表于2016年以前，当时IBD替代生物制剂选择有限。总体上，文献病例随访中未见进行性恶化或死亡。

4. Discussion

讨论部分首先强调，截至目前共报道26例IBD患者抗TNF诱导结节病，本研究新增9例，构成该领域最大系列之一。研究人员指出，尽管抗TNF治疗在IBD中仍占据重要地位，但DISR作为罕见悖论性反应，可能迫使患者停用关键药物、转向成本更高的替代治疗，并常需激素干预，因此具有较大临床影响。

在疾病关系层面，研究人员总结了IBD尤其CD与结节病之间的共同点，包括肉芽肿形成、免疫失衡、细胞因子环境变化以及遗传易感位点重叠，如10p12.2位点和NOD2相关变异。既往研究亦提示IBD遗传易感性可增加结节病风险。这些背景有助于解释为何本研究及既往文献中DISR更多见于CD而非UC。不过，研究同时谨慎指出，由于IBD患者并不常规接受肺功能检测和肺影像学筛查，无法完全排除部分患者原本存在未识别的亚临床肺部异常，抗TNF治疗可能在其中起到诱发或放大作用。

在临床表型方面，合并分析显示胸腔内受累比例为84.6%，与常规结节病接近；但胸外受累达76.9%，高于传统结节病通常不超过50%的报道。皮肤、淋巴结、肝、脾、肾、中枢神经系统、眼和心脏等均可受累，表明该类DISR更倾向于多器官表现。研究还指出，部分表现如结节性红斑、葡萄膜炎等本身也可见于IBD和结节病，进一步增加鉴别诊断复杂性。

在诊断策略上，研究强调确诊需要组织活检证实肉芽肿并排除其他肉芽肿性疾病，尤其分枝杆菌感染。sACE等生物标志物敏感性有限，仅可作为辅助；BAL中CD4/CD8比值升高亦有支持价值，但并非所有患者均符合。故临床实践中，病理学证据仍是核心。

在机制与治疗方面，论文指出抗TNF诱导DISR的确切机制尚不清楚，可能涉及不同免疫介导途径。虽然免疫原性和抗药抗体（anti-drug antibodies, ADAs）在抗TNF失应答和不良事件中重要，但本研究多数患者在DISR发生时IBD仍控制良好，未支持免疫原性为主要机制。管理上，研究支持首先停用可疑抗TNF药物；对中重度病例应加用系统性糖皮质激素，个别复杂病例可联合免疫抑制剂。结合本研究较长随访，研究人员认为DISR总体病程良性，长期肺纤维化并非常见结局。

研究结论部分可译为：尽管DISR较为罕见，但对IBD患者而言可能构成棘手的临床问题。建议停用抗TNF治疗；对于中度至重度病例，则需要给予特异性治疗。

总体而言，该研究通过新增病例与既往文献整合，较系统地刻画了IBD患者抗TNF诱导结节病的临床谱系：多见于CD，常在抗TNF治疗后数月至数年发生，诊断依赖组织学证据，胸内受累常见且胸外受累突出；停药并辅以针对结节病的治疗通常预后良好。研究的价值不仅在于扩充病例数量，更在于提供了较长随访和更符合当代IBD治疗格局的管理经验，从而支持将永久停用抗TNF药物作为优选策略，并对中重度患者实施规范化特异治疗。