完全型肺静脉异位回流的潜在风险因素：1997–2011年国家出生缺陷预防研究与2014–2021年孕期暴露出生缺陷研究

《Birth Defects Research》：Potential Risk Factors for Total Anomalous Pulmonary Venous Return: National Birth Defects Prevention Study, 1997–2011 and the Birth Defects Study to Evaluate Pregnancy Exposures, 2014–2021

　　

摘要 完全型肺静脉异位回流（Total Anomalous Pulmonary Venous Return, TAPVR）是一种罕见的先天性心脏病，其病理特征为四条肺静脉未连接至左心房，而是异常引流至右心房或直接汇入其他静脉系统。研究人员基于国家出生缺陷预防研究（National Birth Defects Prevention Study, NBDPS；1997–2011年）与孕期暴露出生缺陷研究（Birth Defects Study To Evaluate Pregnancy exposureS, BD-STEPS；2014–2021年）的数据，探索了与TAPVR相关的因素。研究从既往文献中筛选潜在风险或保护因素，采用logistic回归计算粗优势比（Odds Ratio, OR）及调整后优势比（aOR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI），评估涵盖母亲人口学特征、健康史及药物使用在内的22个因素与TAPVR的关联。在针对NBDPS病例与对照子集的探索性分析中，研究人员使用随机森林模型评估了163个潜在因素。在纳入393例TAPVR病例与13,914例无畸形对照的主要分析中，观察到TAPVR与分娩时母亲年龄<20岁（aOR 2.00；95% CI 1.30–3.06）、20–24岁（aOR 1.62；1.19–2.22）相较于25–29岁显著正相关；与已有1次（aOR 1.40；1.07–1.82）及≥2次活产史（aOR 1.69；1.25–2.27）相较于无活产史显著正相关；多胎妊娠亦显著增加风险（aOR 1.85；1.11–2.92）。种族/族裔方面，非西班牙裔黑人母亲风险最低（aOR 0.55；0.35–0.85），而其他种族/族裔母亲风险最高（aOR 1.72；1.19–2.44），均以非西班牙裔白人为参照。随机森林分析识别出母亲鱼类摄入与TAPVR呈负相关。研究结论证实，年轻母亲年龄与既往活产史与TAPVR的关联与此前观察一致，母亲鱼类摄入可能具有保护作用，值得进一步研究。

研究背景

完全型肺静脉异位回流（TAPVR）是一种罕见的先天性心脏病，发病率约为每10,000活产婴儿0.8例，男性略高于女性。该疾病表现为肺静脉未连接左心房，而是引流至右心房或其他静脉系统，可分为心上型、心脏型、心下型及混合型，其中梗阻型病情严重，常需紧急手术干预。由于TAPVR罕见，仅有约2%的病例能在产前获得诊断，大多数依赖产后超声心动图、心血管造影及脉搏血氧筛查确诊。既往关于TAPVR风险因素的研究有限，已有证据提示母亲孕前肥胖、年轻年龄可能与TAPVR有关，但抗高血压药、甲状腺药物及孕期吸烟等因素的关联尚不明确。鉴于数据稀缺，研究人员依托两个大规模、基于人群的出生缺陷病例对照研究——国家出生缺陷预防研究（NBDPS；1997–2011年）与孕期暴露出生缺陷研究（BD-STEPS；2014–2021年）——系统评估广泛的风险或保护因素，旨在填补流行病学证据空白。该研究发表于《Birth Defects Research》。

主要技术方法

研究合并NBDPS与BD-STEPS两个多中心队列数据，病例为经临床遗传学家与儿科心脏病专家复核确诊的TAPVR患儿，排除染色体异常或单基因疾病病例，对照组为同期同地区无出生缺陷的活产婴儿。主要分析纳入393例病例与13,914例对照，选取文献报道的22个潜在因素（涵盖人口学特征、健康状况、药物使用等），采用双变量logistic回归筛选变量后，使用Firth惩罚logistic回归进行多变量分析，并通过敏感性分析验证结果稳健性。探索性分析仅基于NBDPS子集，纳入163个潜在因素，采用多重填补处理缺失值，使用条件推断随机森林模型识别重要预测变量，并通过多变量回归量化关联强度。统计分析使用R软件与SAS完成。

研究结果

3.1 主要分析结果

病例中82.7%为单纯孤立型TAPVR。与对照组相比，病例母亲更倾向于西班牙裔或其他种族/族裔、年龄小于25岁、教育程度低于高中、癫痫病史、≥2次活产史、未服用叶酸/维生素、孕期使用叶酸拮抗剂药物，且多来自加利福尼亚州。多变量分析显示，分娩年龄<20岁（aOR 2.00；95% CI 1.30–3.06）与20–24岁（aOR 1.62；1.19–2.22）风险显著升高；≥1次活产史（1次：aOR 1.40；≥2次：aOR 1.69）风险增加；多胎妊娠风险升高（aOR 1.85；1.11–2.92）。种族/族裔方面，非西班牙裔黑人风险最低（aOR 0.55；0.35–0.85），其他种族/族裔风险最高（aOR 1.72；1.19–2.44）。地区差异显示，艾奥瓦州（aOR 0.51；0.30–0.85）与德克萨斯州（aOR 0.57；0.34–0.93）风险较低。敏感性分析结果与主分析一致。

3.2 随机森林探索性分析结果

在NBDPS病例（n=293）与对照（n=11,276）中，随机森林筛选出排名前十的预测因子。多变量分析显示，每月至少一次鱼类摄入与TAPVR风险降低相关（aOR 0.74；0.58–0.95）；分娩年龄20–24岁（aOR 1.47；1.04–2.08）与≥35岁（aOR 1.52；1.01–2.27）风险显著升高；其他种族/族裔母亲风险最高（aOR 1.93；1.20–3.12）。

讨论与结论

研究证实，年轻母亲年龄、既往活产史及多胎妊娠与TAPVR风险升高相关，这与部分既往NBDPS结果一致，但与欧洲监测数据存在差异，可能与人群特征与研究设计有关。种族/族裔差异明显，非西班牙裔黑人母亲风险最低，其他种族/族裔风险最高，与部分患病率研究一致，但具体机制尚待探讨。随机森林分析首次提示母亲鱼类摄入可能降低TAPVR风险，这与其他研究中ω-3脂肪酸对胎儿发育有益的结论相符，但需谨慎解读，因探索性分析未能全面控制混杂因素。研究未发现孕前体重指数与TAPVR显著关联，与早期NBDPS结果不同，可能与样本量扩大及病例定义变化有关。研究优势在于两个大规模基于人群的样本、系统的病例分类与标准化访谈，局限包括自我报告的回忆偏倚、多假设检验可能增加I类错误风险，以及部分潜在职业暴露因素未能评估。总体而言，该研究为TAPVR病因学提供了新线索，尤其是鱼类摄入的保护作用值得进一步验证。