子痫前期患者蛋白尿与母体远期肾脏及心血管疾病风险关联：一项基于人群的队列研究

《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Proteinuria in Preeclampsia and Long-Term Risk of Maternal Kidney and Cardiovascular Disease: A Population-Based Cohort Study

　　

摘要 本研究旨在探讨子痫前期患者尿蛋白排泄（UPE）水平与母体远期高血压、慢性肾脏病（CKD）及心血管疾病（CVD）发病风险的关联。研究采用全国范围基于人群的队列设计，依托丹麦医疗数据库常规收集的个体层面数据开展。研究时段覆盖1998至2018年，随访至2021年，纳入所有孕周≥20周、年龄≥15岁的妊娠人群。研究人员依据既定尿白蛋白/蛋白截断值，将子痫前期患者的UPE水平分为无/轻度与中/重度两组，计算不同子痫前期状态下高血压、CKD及CVD的累积发病风险（风险度），并通过校正年龄、吸烟、肥胖、居住地区及年份等因素，估算子痫前期组相对于非子痫前期组的校正风险差与风险比。主要结局指标为按子痫前期状态及UPE水平分层后，发病后10年的风险度、校正风险差及风险比。结果显示，在286?078名孕妇中，9538例（3.3%）发生子痫前期，且该人群远期高血压、CKD及CVD风险均升高。无/轻度UPE的子痫前期患者中，高血压、CKD及CVD的10年风险分别为11.9%（95% CI：10.9–13.0）、1.2%（95% CI：0.9–1.6）及1.1%（95% CI：0.8–1.5）；中/重度UPE者对应风险分别为16.0%（95% CI：14.6–17.5）、5.1%（95% CI：4.3–5.9）及1.2%（95% CI：0.8–1.7）。高血压与CVD的校正风险差及风险比在不同UPE水平间差异较小，而CKD风险随UPE升高显著上升。结论表明，子痫前期与母体远期高血压、CKD及CVD风险增加相关，且较高的UPE水平与更高的远期高血压及CKD风险存在明确关联。

子痫前期（preeclampsia, PE）是一种影响全球2%–8%妊娠的妊娠期特有疾病，既往研究已证实其与母体远期高血压、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）及心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）发病风险升高密切相关。然而，现有证据多受限于样本量较小、随访时间较短，且关于子痫前期期间尿蛋白排泄（urinary protein excretion, UPE）水平是否与远期肾功能损伤及心血管事件存在剂量反应关系仍不明确。蛋白尿作为母体肾小球内皮损伤的标志物，理论上可反映血管内皮功能障碍程度，进而用于识别远期并发症高风险人群，但缺乏大规模人群数据支持。在此背景下，研究人员依托丹麦全国医疗登记数据库，开展了一项基于人群的队列研究，旨在量化子痫前期及其UPE严重程度与母体远期高血压、CKD及CVD风险的关联，为产后风险分层及精准干预提供依据。该研究发表于《BJOG: An International Journal of Obstetrics》。

本研究基于1998–2018年丹麦全国妊娠人群队列，纳入孕周≥20周且孕前无高血压、肾脏病、心血管疾病、自身免疫病及糖尿病史的首次妊娠女性，排除随访早期失访及实验室数据不全者，最终纳入286?078名孕妇。研究人员通过丹麦国家患者登记系统识别子痫前期病例，并依据国际指南将UPE分为无/轻度（尿白蛋白排泄率<30?mg/24?h、尿蛋白排泄率<150?mg/24?h、尿白蛋白肌酐比 <30?mg/g或尿蛋白试纸阴性）与中/重度（达到或超过上述阈值）两组。结局指标通过全国登记系统及实验室数据库获取，高血压定义为产后6周后出现住院诊断或连续处方两种及以上降压药物；CKD依据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）标准，定义为间隔≥90天的两次估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<60?mL/min/1.73?m²或两次uACR>30?mg/g；CVD包括卒中、心力衰竭及急性冠脉综合征。统计分析采用Aalen-Johansen法估算累积发病风险，并通过多变量绝对风险回归模型计算校正风险差与风险比，同时校正年龄、吸烟、肥胖、居住地区及年份等混杂因素。

研究结果如下：

风险分布特征：子痫前期人群中，58.3%为无/轻度UPE，41.7%为中/重度UPE。与非子痫前期人群相比，子痫前期患者初产比例更高（82.2% vs 63.2%），肥胖患病率更高（40.0% vs 26.3%），且其新生儿出生体重更低、早产及小于胎龄儿比例更高。

高血压风险：子痫前期患者远期高血压风险显著升高，无/轻度UPE组10年风险为11.9%（95% CI：10.9–13.0），中/重度UPE组为16.0%（95% CI：14.6–17.5），显著高于非子痫前期组的3.6%（95% CI：3.5–3.7）。校正分析显示，两组的10年校正风险差分别为7.7%（95% CI：6.6–8.9）与11.0%（95% CI：9.7–12.3），校正风险比分别为2.8（95% CI：2.4–3.2）与3.4（95% CI：3.1–3.9）。

肾脏病风险：子痫前期与CKD风险升高显著相关，且呈明显剂量反应关系。无/轻度UPE组10年CKD风险为1.2%（95% CI：0.9–1.6），中/重度UPE组升至5.1%（95% CI：4.3–5.9），而非子痫前期组仅为0.4%（95% CI：0.4–0.5）。校正后，两组的10年风险差分别为0.9%（95% CI：0.4–1.3）与5.2%（95% CI：4.4–6.0），风险比分别为2.5（95% CI：1.6–3.7）与11.9（95% CI：9.5–14.8）。

心血管疾病风险：子痫前期仅轻微升高CVD风险，且无/轻度与中/重度UPE组的10年风险分别为1.1%（95% CI：0.8–1.5）与1.2%（95% CI：0.8–1.7），与非子痫前期组的0.6%（95% CI：0.6–0.7）差异较小，校正后风险比分别为2.1（95% CI：1.3–3.4）与3.1（95% CI：1.5–6.2）。

讨论部分指出，本研究首次在大样本人群层面证实，子痫前期期间的UPE水平与母体远期高血压及CKD风险存在正相关，且独立于其他传统危险因素。尽管产后监测频率在早期存在差异，但随着时间推移各组检测强度趋于一致，提示监测偏倚无法完全解释CKD风险的升高。研究结果支持将UPE严重程度纳入产后风险分层体系，对指导高危人群的长期随访及预防性干预具有重要临床意义。

研究结论明确：无合并症的子痫前期妊娠女性，其远期高血压、CKD及CVD发病风险均高于正常妊娠女性；其中UPE水平越高，远期高血压与CKD风险越高。上述发现强调了结构化产后监测的重要性，并提示可将蛋白尿严重程度作为风险分层工具，以改善母体长期健康结局。