高叶酸受体表达与前列腺特异性膜抗原低表达前列腺癌的侵袭性特征相关

《BJUI Compass》：High folate receptor expression is associated with aggressive features in prostate cancer with low prostate-specific membrane antigen expression

　　

目的

本研究旨在分析大型前列腺癌样本队列中叶酸转运体FOLR1、FOLR2、SLC19A1（还原型叶酸载体，RFC）及FOLH1（PSMA mRNA）的表达及其相互关联，以更深入理解PSMA低表达侵袭性疾病的生物学特征。

对象与方法

从Decipher GRID数据库（NCT02609269）中筛选出55?329例接受Decipher前列腺基因组分类器检测的根治性前列腺切除术（RP）肿瘤标本。提取全转录组mRNA表达数据及基线临床病理资料。采用Logistic回归分析评估基因表达与病理Gleason分级组（GG）4–5、淋巴结侵犯（LNI）、精囊侵犯（SVI）及极高Decipher评分（>0.85）之间的关联。

结果

该队列中位年龄为65岁，中位前列腺特异性抗原（PSA）水平为4.9 ng/mL。FOLR1和FOLR2与PSMA均未显示相关性。高FOLR2和RFC表达与极高Decipher评分及GG4–5相关。在PSMA最低10%的亚组中，高FOLR2表达与高Decipher评分、GG4–5、LNI及SVI相关（均p?
结论

这项大规模转录组研究表明，在PSMA低表达样本中，FOLR2基因表达与侵袭性前列腺癌相关。未来可通过将FOLR2作为分子靶标，用于识别PSMA低表达病例中的侵袭性前列腺癌，从而提升疾病风险预测能力。

本文发表于《BJUI Compass》，围绕前列腺癌中一类“PSMA低表达但生物学行为侵袭”的特殊亚群展开研究。前列腺腺癌通常具有较高的前列腺特异性膜抗原（PSMA）表达，因此PSMA正电子发射断层显像（PET）已成为局限性病灶诊断确认及术后或放疗后复发定位的重要工具。既往研究提示，血清前列腺特异性抗原（PSA）、PSMA mRNA表达和Gleason分级组（GG）之间通常存在正相关。然而，临床中确有一部分高侵袭性前列腺癌并不符合这一规律，尤其是伴神经内分泌分化或雄激素受体非依赖表型的肿瘤，常表现为PSA不高、PSMA不高，却具有更差预后和更高死亡风险。这类肿瘤容易被PSA或PSMA为核心的常规检测策略低估，因此亟需寻找补充性分子标志物，以改善识别与风险分层能力。

基于这一问题，研究人员聚焦叶酸转运相关分子，包括叶酸受体α（FR-α，FOLR1）、叶酸受体β（FR-β，FOLR2）、还原型叶酸载体（RFC，SLC19A1）以及编码PSMA的FOLH1，试图在大规模前列腺癌转录组数据中厘清这些基因的表达格局、与PSMA的关系以及与侵袭性病理和基因组学特征的关联。研究核心目标是识别：在PSMA低表达背景下，是否存在能够标记高侵袭性肿瘤的替代分子通路，尤其是能否借助FOLR2等叶酸受体相关分子发现传统检测方法易遗漏的高危病例。

研究人员主要利用Decipher GRID登记数据库中2016年至2023年收集的55?329例根治性前列腺切除术（RP）标本，提取46?000个编码及非编码基因的全转录组mRNA表达数据，并结合年龄、术前PSA、GG4–5、淋巴结侵犯（LNI）和精囊侵犯（SVI）等基线临床病理信息进行分析。以Decipher基因组分类器（GC）评分>0.85定义极高风险（VHD）终点，采用卡方检验和Logistic回归评估各基因高表达与不良病理结局的关联；同时在PSMA低表达亚组中进行分层分析，并结合既往建立的两种基因表达特征定义神经内分泌样（NE-like）肿瘤比例。该部分方法学概括不超过250字：本研究基于Decipher GRID数据库的55?329例RP样本开展回顾性转录组学分析，提取FOLH1、FOLR1、FOLR2和SLC19A1表达及临床病理变量，以Decipher评分>0.85作为极高风险替代终点，采用卡方检验、Logistic回归及PSMA分位数分层分析，评估叶酸转运相关基因与GG4–5、LNI、SVI及VHD的关系，并用既有基因特征识别NE-like肿瘤。

3.1 Baseline characteristics

研究队列共纳入55?329例RP病例，中位年龄65岁，四分位距（IQR）为60–69岁；术前PSA中位数为4.9 ng/mL，IQR为0.22–8。按病理分级组分布，GG1占4.3%，GG2占42.4%，GG3占30.9%，GG4占7.7%，GG5占14.5%，即GG4–5合计22.2%。按Decipher分层，极高风险（>0.85）样本占23.5%。病理学评估显示，55.6%存在包膜外扩展，4.6%存在LNI，19.1%存在SVI。总体而言，该队列涵盖了从相对低危到明显高危的广泛疾病谱，并包含相当比例具有不良病理及基因组学特征的病例，为识别侵袭性分子亚型提供了较强统计基础。

3.2 Comparison of FR expression within the cohort

在整个转录组数据集中，叶酸转运相关基因FOLR1、FOLR2和RFC的总体表达水平均低于PSMA。三者之中，编码FR-β的FOLR2表达显著高于编码RFC的SLC19A1和编码FR-α的FOLR1（p?
3.3 Association of FR/RFC and PSMA expression with aggressive disease

在全队列中，PSMA高表达样本与更高比例的VHD评分及GG4–5相关，这一结果与既往关于PSMA与肿瘤侵袭性存在正向联系的认识一致。但更具研究价值的发现来自PSMA最低10%的亚组：在这部分PSMA最低表达的肿瘤中，FOLR2高表达样本却表现出更高比例的VHD评分和GG4–5，提示FOLR2能够在传统PSMA低信号背景下识别高危肿瘤。

进一步采用Logistic回归评估低PSMA组中高基因表达对不良终点的预测作用。以表达前10%定义高表达时，FOLR2和RFC均与GG4–5、LNI和SVI显著相关（p?
研究人员还进一步探讨了FOLR1/2升高与神经内分泌样生物学之间的联系。依据两种既有基因表达特征，整体队列中2.93%的样本被标注为NE-like。这个比例在PSMA最低10%或FOLR1/2最高10%的患者中几乎增加近3倍；在同时具备PSMA低表达和FOLR1/2高表达的样本中，NE-like比例增至16%；若进一步限定为PSMA最低5%且FOLR1/2最高5%，则NE-like比例可升至27%–32%。这一结果表明，低PSMA伴高FOLR1/2表达的分子组合与神经内分泌样表型明显富集相关，也提示此类叶酸受体分子可能为该亚型提供新的显像靶点。

讨论部分指出，本研究的关键意义在于揭示了前列腺癌内部重要的分子异质性：尽管PSMA在大多数前列腺癌中高度表达，并且是当前影像和治疗的重要靶点，但仍存在一类具有侵袭性临床行为、却低PSMA表达的肿瘤。对于这类患者，仅依赖PSMA-PET或PSA监测可能不足以准确识别疾病负荷与生物学风险。研究结果显示，FOLR2，部分情况下还包括RFC，在这类肿瘤中呈上调，并与不良病理及高危基因组学特征相关。特别是FOLR2编码的FR-β，其表达水平高于FOLR1和RFC，且与PSMA不相关，却在PSMA最低10%的病例中与侵袭性表现联系最为显著。这一发现支持将FR-β视为PSMA之外的补充性分子标志物。

论文同时指出，叶酸受体过表达并非前列腺癌所独有，而是多种恶性肿瘤共有的分子特征。FOLR1主要见于上皮来源恶性细胞，FOLR2则常见于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）并参与肿瘤进展；RFC则广泛存在于正常组织。结合既往研究与本研究结果，作者强调叶酸受体介导的靶向摄取机制已被用于多种实体瘤的显像和治疗开发，因此FR基础的分子影像和靶向策略在前列腺癌中也具有潜在转化价值。不过，作者同样严格说明了局限性：本研究基于RP标本的离体mRNA数据，未必完全反映体内实际FR阳性水平；FOLR2表达来源无法区分是肿瘤上皮细胞本身还是免疫细胞浸润；研究为回顾性分析，缺乏生化复发、转移和生存等长期结局；未纳入合并症、既往治疗和人口学差异等变量；也缺少蛋白水平或功能学验证，因此当前结论属于相关性证据，而非因果性证明。

研究结论部分可译为：这项大规模转录组分析表明，高FOLR2表达，尤其是在PSMA低表达肿瘤中，独立与不良病理和基因组学特征相关，包括GG4–5、精囊侵犯、淋巴结侵犯以及高Decipher评分。在PSMA低表达样本内，高FOLR2高度提示NE-like生物学特征。这些发现表明，FOLR2可作为PSMA低表达、生物学侵袭性前列腺癌诊断与风险分层的补充性生物标志物，并可为开发非PSMA基础的显像及靶向治疗策略提供依据。然而，本研究的回顾性设计及缺乏蛋白水平验证提示，仍需前瞻性确证研究，通过合适影像方式识别FR阳性前列腺癌，并推进以叶酸受体为靶点的治疗策略开发。建立替代性的分子诊断方法，对该侵袭性前列腺癌亚型的早期发现至关重要，有助于避免诊断延迟及其带来的死亡风险增加。