《British Journal of Haematology》：Recognising disease progression in MGUS and smouldering myeloma: Biomarkers, symptom monitoring and imaging
编辑推荐：
Tackling Early Morbidity and Mortality in Myeloma trial（TEAMM）试验从英国93家医院招募了977例新诊断骨髓瘤患者，以评估在最初12周内预防性抗生素应用的利弊。本文分析了其中133例既往已知存在前驱疾
Tackling Early Morbidity and Mortality in Myeloma trial（TEAMM）试验从英国93家医院招募了977例新诊断骨髓瘤患者，以评估在最初12周内预防性抗生素应用的利弊。本文分析了其中133例既往已知存在前驱疾病的患者，占14%，其中包括单克隆免疫球蛋白病未定意义（MGUS）和冒烟型骨髓瘤（SMM），并报告了基于血液的生物标志物、影像学发现及症状在其管理中的相对重要性。在进展为活动性骨髓瘤之前，存在前驱疾病的患者出现症状的持续时间为无已诊断前驱期患者的5倍。尽管仅有29%的患者报告在首次血液科就诊后出现新的骨髓瘤相关症状，但70%的患者在进展前出现了副蛋白水平的显著升高。同样，MGUS和SMM的风险评分在进展前均出现升高。尽管接受了前驱疾病监测，仍有25%的患者发生骨折。由于生物标志物缺乏特异性，且仅40%的患者在椎体骨折同时报告背痛，因此这些骨折难以预测。本研究强调，在采用患者报告症状和单克隆免疫球蛋白监测时，及时识别疾病进展仍然面临持续挑战。
本文发表于《British Journal of Haematology》，聚焦多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）前驱阶段向活动性MM转化的临床识别难题。MM是常见血液系统恶性肿瘤之一，临床上常存在诊断延迟，不少患者在已发生终末器官损害时方被确诊。MM的两个主要前驱状态为单克隆免疫球蛋白病未定意义（MGUS，指存在低水平浆细胞克隆但未达到骨髓瘤诊断标准）和冒烟型骨髓瘤（SMM，一种介于MGUS与活动性MM之间的无症状阶段）。对MGUS和SMM进行随访监测，理论上可减少进展时的器官损伤并改善预后，但在真实世界中，症状、血液学指标及影像学检查各自能在多大程度上帮助识别进展，彼此之间如何互补，仍缺乏系统认识。尤其是MGUS年进展率较低，而既往研究多分别考察症状、实验室检查或影像学，导致进展全景难以被完整把握。因此，研究人员利用TEAMM试验中既往已知前驱疾病患者的数据，对活动性MM确诊前的症状演变、生物标志物变化和影像学表现进行了综合分析，以明确临床监测中最具价值的线索，并评估目前监测策略在防止骨折和延误诊断方面的局限性。
研究人员纳入TEAMM试验中977例新诊断MM患者中的前驱疾病亚群，筛选出血液科随访≥6个月者，并尽可能排除按2014年修订标准已属SLiM MM者。研究基于93家英国医院招募病例，回顾性收集症状起始时间、血液学指标纵向变化、扫描报告和管理信息；采用Mann–Whitney U检验、Fisher确切检验及风险比分析，并结合IMWG风险评分与2/20/20风险评分评估MGUS和SMM进展风险。
在研究对象方面，最初有149例患者在入组前已接受至少6个月血液科随访，研究中心最终返回了90例个案报告表（CRF）。在排除15例符合SLiM标准的需治疗骨髓瘤患者及1例活动性症状性MM患者后，最终纳入133例TEAMM患者，其中74例具有较完整的前驱期检查与管理记录。绝大多数患者由血液科专科随访，仅4%在初级医疗中管理。从前驱疾病诊断到进入试验、即活动性MM诊断的中位时间为730天，提示该队列提供了较长时间窗来观察前驱状态向活动性疾病的演变。
在“Symptom reporting was influenced by patient awareness of precursor disease and gender”这一部分，研究显示，已知或疑似存在前驱疾病的患者中，61%报告了其认为与MM相关的躯体症状，明显低于de novo MM患者的89%。这一结果提示，在前驱疾病监测情境下，患者报告症状的敏感性较低。女性较男性更可能报告症状，差异约为20%，说明性别可能影响症状感知或表达。进一步分析表明，在报告症状的患者中，随机化前体能状态（ECOG）更易恶化，且诊断时骨髓浆细胞浸润程度更高；但症状报告与否并不影响初诊前驱疾病类型、年龄或国际分期系统（ISS）分期。与de novo MM相比，前驱疾病患者在活动性MM确诊时ISS分期更低，说明专科随访仍可能带来较早识别和较低疾病负荷的优势。
关于症状持续时间和症状出现时序，研究发现前驱疾病患者报告与MM相关症状的持续时间是de novo MM患者的5倍，中位数分别为1.6年与0.3年。8%的患者甚至在确诊前5年以上即报告相关症状；SMM患者的症状持续时间又长于MGUS患者。这一现象一方面说明患者可能因已知前驱疾病而更早关注自身变化，另一方面也提示某些症状可能并不特异，存在误归因于MM的可能。更关键的是，在血液科随访期间，仅29%的患者报告了新出现并被归因于MM的症状，且首次血液科就诊前后症状类型并无明显差异。这意味着长期依赖症状监测来识别前驱疾病进展，临床收益可能有限。
在疾病进展时间模式方面，研究通过患者时间轴分析显示，进展并非以恒定速率发生。56%的患者在首次就诊血液科后2年内即进展为活动性MM。MGUS和SMM在首次评估时虽然代表不同前驱阶段，但从首次血液科评估到活动性MM的中位前驱期均约为2.5年，提示在这一特定入组人群中，初始前驱分类未能明显区分后续进展时间。这也引出研究人员在讨论中强调的问题：初始分期和早期评估可能仍存在不充分之处，需避免对MGUS或SMM作出过早且固定化的诊断闭合。
在“Biomarkers and risk scores”部分，研究人员总结了血液生物标志物纵向变化特征。多数患者随着时间推移表现为副蛋白和轻链水平升高，同时血红蛋白下降，这与疾病负荷逐步增加相一致。然而，副蛋白变化并非普遍可靠的单一进展指标：30%的患者在进展时其副蛋白峰值较初诊时增加不足5 g/L。这说明虽然副蛋白监测具有重要价值，但对部分患者，单纯依赖其绝对升高幅度可能漏检进展。另一方面，70%的患者在进展前出现至少5 g/L的副蛋白升高，提示在群体层面，血液学动态指标仍比症状更具信息量。
风险分层分析进一步支持这一点。研究显示，无论是MGUS的国际骨髓瘤工作组（IMWG）风险评分，还是SMM的2/20/20风险评分，在进展为活动性MM前往往升高，并且随访时间越长，这种风险上升越常见。由于当时血清游离轻链（serum free light chain，sFLC）并未被广泛常规应用，部分患者无法完成纵向风险评分评估，但在可评估个体中，许多患者存在风险升级。MGUS患者中，只有少数在随访期间生物标志物保持稳定且未进行中期骨髓评估；而相当比例患者的风险评分在进展前升高。SMM患者中，也有部分在进展前出现评分增加。这些结果说明，动态风险分层较单次测定更贴近疾病生物学演变过程，能为识别高危进展提供更有力依据。
在“Fractures occurred in a quarter of patients and were unpredictable”部分，研究聚焦最具临床危害性的终点之一——骨折。综合TEAMM入组资料、CRF和可获得影像报告，26%的患者存在骨折，考虑到并非全体患者均有完整影像报告，这一比例很可能仍被低估。多数骨折发生于脊柱，且存在严重神经并发症实例，包括马尾综合征（cauda equina syndrome）和骨片后突入椎管。另有部分患者发生股骨颈、小转子和桡骨等部位的病理性骨折。即使患者处于前驱疾病监测状态，骨折仍然相当常见，表明传统随访方式对骨骼事件的预防能力不足。
关于骨折预测，研究指出患者报告症状的敏感性较差。在存在脊柱骨折的前驱疾病患者中，仅40%在任一时间点报告背痛，明显低于de novo MM患者中的68%。不过，背痛一旦出现，其对脊柱骨折的预测价值在前驱疾病组和de novo MM组中相近，相对风险均约为2.2。ISS分期、前驱疾病类别（MGUS或SMM）及骨髓浆细胞比例均无法有效区分骨折风险，副蛋白、血红蛋白和受累轻链的变化趋势在骨折与非骨折患者间也无明确差异。唯一较一致的关联因素是骨折患者合并症评分更高，且去除受既往骨折影响的肌肉骨骼组成项后，这一差异仍存在。这提示一般健康状态负担可能与骨折易感性相关，但并不能替代针对骨髓瘤骨病的专门监测。
副蛋白变化与骨折发生时点之间的关系呈显著异质性。有些患者在骨折前已持续多年缓慢进展，提示若更早识别可能存在干预机会；另一些患者则在短时间内副蛋白迅速升高，或升高幅度很小，使及时干预变得困难。还有30%的患者在骨折发生前，症状和风险状态均无明显变化。相比之下，符合SLiM标准的患者骨折发生率更高，达到40%，且从前驱期到入组的时间更短。这组结果共同表明，骨折往往难以通过传统症状和常规血液监测提前预判。
讨论部分围绕前驱疾病进展识别困难展开。研究人员指出，许多患者在确诊前驱疾病后较短时间内即进展为活动性MM，这提示初始对副蛋白血症的分层可能并不充分，也提示临床在早期随访中应避免过早作出稳定性判断。尽管本研究中的症状资料为回顾性采集，受患者在新诊断MM时回忆偏倚影响，但数据仍显示长期症状监测本身的产出较低：一方面，前驱疾病患者较de novo MM患者更少报告骨髓瘤相关症状；另一方面，即使有症状，很多也早在首次血液科评估前就已出现，而随访中新发症状者仅占29%。与此同时，存在部分患者将长期、非特异性症状误归因为MM的可能。女性更易报告症状的发现，也与既往关于焦虑和症状体验性别差异的研究相呼应。
在影像学层面，研究讨论了骨折高发生率背后的关键原因，即既往常规骨骼调查（skeletal survey）对早期骨病检出能力有限，明显不如全身低剂量CT（whole-body low-dose CT）、全身磁共振成像（WB-MRI）和正电子发射断层显像/CT（PET-CT）等先进影像技术。与遵循IMWG影像学指南、采用先进基线影像及序贯成像的现代SMM队列相比，本研究队列骨折比例显著偏高，强调了影像学升级在防止骨骼事件中的价值。研究人员因此认为，随着高危SMM早期治疗策略的发展，以及先进影像在前驱疾病管理中的更广泛应用，前驱阶段骨折负担有望下降；但英国现实中先进影像可及性不足，仍是阻碍指南落实的重要因素。
研究结论部分可概括为：本研究揭示了前驱疾病患者症状监测的局限性。症状对于预测骨折或疾病进展缺乏足够敏感性，因为在随访期间仅有29%的患者报告了新的MM相关症状；同时，患者还可能将并非由MM引起的症状误归因为MM，尽管这一观察受回顾性资料限制。相比之下，生物标志物变化更常见且更具信息量；10例患者中约7例在进展前副蛋白较基线升高至少5 g/L。即使接受血液科随访，前驱疾病患者中仍有四分之一在活动性MM确诊前发生骨折，且这些骨折难以预测。更广泛实施IMWG关于前驱疾病的影像学指南，是降低发病负担的关键措施，但这依赖于英国对先进影像技术更充分的可及性。规律血液检测监测联合功能影像学（WB-MRI或PET-CT）应成为疑似进展患者进一步评估的核心，而患者报告症状应发挥辅助作用。
