《British Journal of Clinical Pharmacology》：Supratherapeutic drug concentration triggers: A novel data-driven approach to assess their value for medication safety surveillance in intensive care
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摘要
电子触发信号（electronic triggers, e-triggers）作为筛查潜在药物不良事件（adverse drug events, ADEs）的信号，已在系统层面用于药物安全监测。传统上，其临床效用依赖医学专家耗时的手工病历审查进行评估，限
摘要
电子触发信号（electronic triggers, e-triggers）作为筛查潜在药物不良事件（adverse drug events, ADEs）的信号，已在系统层面用于药物安全监测。传统上，其临床效用依赖医学专家耗时的手工病历审查进行评估，限制了推广应用。研究人员提出通过估算e-triggers与重症监护室（intensive care unit, ICU）患者结局之间的关联，可提供快速的数据驱动替代方案。本研究以电子超治疗浓度药物触发信号（electronic supratherapeutic drug concentration triggers, eSDCTs）为例进行分析。研究纳入荷兰14个ICU在2010年至2020年间收治的成人患者电子健康记录（electronic health record, EHR）数据，筛选至少接受过一次治疗性药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）测量的病例。研究人员基于文献、数据可得性及专家意见选择eSDCTs，并利用调整后的线性与logistic混合效应模型评估其与ICU住院时长（length of stay, LOS）、ICU死亡率及医院死亡率的关联。结果显示，在6006例ICU入院中，49.5%（n=2973）存在至少一种选定的组级eSDCT暴露。暴露组的医院死亡率（38.2% vs 27.9%）、ICU死亡率（30.6% vs 20.3%）更高，ICU LOS中位数更长（13.8天[IQR 5.6–28.1] vs 7.5天[IQR 3.2–15.7]）。调整后分析表明，抗生素类和免疫抑制类药物的eSDCT仍与ICU死亡率升高（OR 1.47 [1.26–1.70] 和 2.86 [1.56–5.24]）、医院死亡率升高（OR 1.46 [1.27–1.68] 和 1.81 [1.07–3.10]）以及ICU LOS延长（expB 1.82 [1.71–1.94] 和 2.99 [2.46–3.62]）显著相关。该数据驱动方法证明抗生素和免疫抑制类药物的eSDCT与更差的ICU患者结局相关，支持其在ICU药物安全监测中的应用。
论文解读
在重症监护室（ICU）中，药物不良事件（adverse drug events, ADEs）发生率显著高于普通病房，约为每千患者日10至106例，其中约20%至68%可归因于用药错误，尤其是剂量过高导致的超治疗浓度。这会带来死亡率上升、住院时间延长及医疗成本增加。传统ADEs监测依赖自愿上报，但漏报率高达95%以上。电子触发信号（electronic triggers, e-triggers）可通过电子健康记录（electronic health record, EHR）自动识别潜在ADE，提高检测效率。然而，现有验证方法依赖医学专家的手工病历审查确定阳性预测值（positive predictive value, PPV），耗时且阻碍推广。为此，研究人员提出一种数据驱动的新方法，通过直接分析e-triggers与患者结局的关联来评估其临床价值，并以电子超治疗浓度药物触发信号（electronic supratherapeutic drug concentration triggers, eSDCTs）作为案例开展研究。该研究发表于《British Journal of Clinical Pharmacology》。
关键技术方法方面，研究人员采用回顾性多中心观察设计，纳入荷兰14个ICU在2010至2020年间6006例成人患者数据，所有病例均接受过治疗性药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）。eSDCT的选择结合了文献调研、TDM数据可用性及ICU专家意见，最终形成五个药物组级触发信号，涵盖抗生素、抗真菌药、抗癫痫药、心脏糖苷及免疫抑制剂。统计分析采用线性与logistic混合效应模型，校正年龄、体重指数（body mass index, BMI）、急性生理与慢性健康评估IV评分（acute physiology and chronic health evaluation IV, APACHE IV）、合并症、感染情况、亚治疗浓度等因素，并使用多重插补法处理缺失数据。
研究结果分为三部分。第一部分为eSDCT的选择，研究人员通过文献与专家咨询，从13种常用TDM药物中筛选出8种药物组成五类eSDCT，并设定相应的超治疗浓度阈值。第二部分为队列特征分析，暴露组与非暴露组在基线特征上总体相似，但感染及急性肾损伤比例更高。第三部分为关联分析，抗生素类和免疫抑制剂类eSDCT在调整后仍与ICU住院时间延长、ICU死亡率及医院死亡率升高显著相关，而抗真菌药、心脏糖苷和抗癫痫药的eSDCT未显示统计学显著关联。
讨论部分指出，抗生素与免疫抑制剂的超治疗浓度常与急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）相关，而AKI在ICU患者中已被证实会显著增加死亡风险，因此观察到的关联与已知病理机制一致。抗真菌药未显示显著关联可能与肝毒性发生时间较长、超出ICU住院期有关；心脏糖苷和抗癫痫药的阈值争议及毒性表现差异也可能影响结果。研究优势在于首次在多中心ICU队列中采用数据驱动方法评估e-triggers的临床价值，并校正多种混杂因素；局限性包括回顾性设计的残余混杂、阈值绝对化未考虑超标幅度、采样时间记录的潜在误差等。
结论部分强调，通过分析eSDCT与ICU患者结局的关联，可在无需手工PPV验证的情况下高效评估触发信号的临床价值。抗生素和免疫抑制剂类eSDCT与更差的患者结局相关，具备应用于ICU药物安全监测的潜力，其余类别则需进一步研究优化阈值。该方法可加速e-triggers在ICU的实施，为药物安全管理提供量化依据。
