《British Journal of Clinical Pharmacology》：Precision medicine in paediatrics: Progress and priorities
精准医学旨在个性化医疗，针对每位患者的独特特征量身定制临床方案。本综述回顾了儿科精准医学不断发展的现状；考察了药物基因组学、药物计量学和先进治疗药物产品（ATMPs）方面的进展；并展示了这些创新如何对临床治疗和优化策略产生有意义的影响。药物基因组学研究遗传差异如何影响个体对药物的反应。药物基因组学变异可影响药物的安全性和有效性。在儿科中应用药物基因组学有望减少传统"试错法"处方的依赖，加速识别安全有效的治疗方案，同时降低药物相关毒性。药物计量学利用定量药理学和专业统计技术——如群体药代动力学-药效学（population PK-PD）建模——基于患者个体特征优化剂量选择。药物计量学研究可为特殊人群提供数据驱动的给药指南，如危重症患者和不同胎龄的早产新生儿。此外，模型指导的精准给药（model-informed precision dosing）有望改变治疗药物监测（TDM），为药物优化提供循证方法。先进治疗药物产品，如基因治疗和新型核酸治疗药物，正在推动多种严重儿科疾病治疗的进展，并凸显了创新资助方案以应对这些显著发展成本的必要性。儿科精准医学的潜力已在实践中显现。然而，实施过程中存在与成本、劳动力准备度、治理和公平性相关的重大挑战。持续的实施研究对于加强证据基础并确定将这些新技术成功整合到儿科医疗保健所需机制至关重要。
1 精准医学的广度：概述
精准医学长期被视为现代医疗中提供个性化治疗的突破性工具。尽管"精准医学"尚无统一定义，但学界普遍认为该术语涵盖利用个人特征信息（可能包括个体基因组）、环境和生活方式来指导疾病预防、诊断和管理决策。应用于治疗时，精准方法旨在个性化治疗，从而最大化疗效、最小化不良反应并优化临床结局。对儿科医师而言，这一概念并不陌生，因其常基于年龄、发育阶段、体重或体表面积等患者参数制定治疗决策。然而，借助科技进步获取详细分子和临床数据以增强这一方法，为临床医师提供了更丰富的知识和更深入的洞察，以疾病分类和优化治疗策略。
儿科医学治疗的多个方面需要精准方法。儿童是异质性群体，涵盖多种发育阶段，各阶段具有独特的生理特征。发育过程（ontology）对药物处置和反应的影响导致显著的个体间和个体内变异性，支持了药理学中"儿童不是小成人"以及"一刀切"方法很少适用的观点。
在精准医学框架内，区分相关但不同的术语非常重要，这些术语常被混用。"个性化医学"（personalized medicine）暗示一种高度个体化和整体化的方法，基于可能包括分子或遗传分析的患者特异性因素。"分层医学"（stratified medicine）将患者分组为共享特定生物学或遗传特征的亚群以指导治疗干预。精准医学可视为涵盖个性化和分层方法的 umbrella term，强调应用数据科学和分析学。
分子生物学、生物信息学、基因组学及其他"组学"技术的最新进展，包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学和宏基因组学，使研究人员和临床医师能够以比以往更精细的分辨率检查儿科疾病的分子基础。下一代测序，包括全外显子和全基因组测序，结合能够处理海量数据的先进分析技术，现可在临床环境中用于快速精准地诊断和分类疾病，包括罕见病、癌症和传染病。除诊断外，药物基因组学和分子治疗的应用，如靶向治疗、基因治疗、基因编辑和免疫治疗，为个性化疾病管理策略和结局改善开辟了新途径。生物标志物越来越多地用于确定治疗方法和监测治疗反应。此外，儿科药物计量学的进展（涵盖各种药代动力学建模技术）增进了对发育药理学和发育过程对药物处置影响的理解，加速了临床循证精准给药系统的开发。
精准医学的多个方面共同提供了增强儿童医疗保健的众多机会。本文聚焦于儿科精准医学的特定领域，即药物基因组学、药物计量学和先进治疗药物产品，重点介绍近期科学进展、应用及相关实施挑战。
2 药物基因组学与靶向治疗
药物基因组学是研究遗传变异性如何影响个体对药物反应的学科。药物基因组学变异可影响药代动力学和药效学特性，潜在影响治疗效力和不良反应风险。药物基因组学检测使临床医师能够采用个性化处方方法，选择根据患者基因组特征量身定制的药物和给药方案。研究表明约95%的人群携带至少一个临床可操作的药物基因组变异，证据支持将药物基因组学检测整合到临床实践中以最小化药物相关伤害风险并改善治疗结局。
药物基因组学变异可抑制或增强基因表达，导致药物吸收、分布或代谢的改变。精确结果效应取决于蛋白质的特定功能，通常是酶或转运体。例如，将前药转化为其活性形式的酶的表达增强将增加药物暴露，而负责药物失活的酶的表达增强则将降低药物暴露。预测反应可指导药物和剂量选择决策，使实践从传统的"一刀切"方法转向更精准的方法。
要使药物基因组学结果具有临床可操作性，需要患者基因型和表型之间存在可证实的符合性。临床药物基因组学实施联盟（CPIC）、荷兰药物基因组学工作组（DPWG）和药物基因组学知识库（PharmGKB）等机构生产标准化文献评估，以基于药物基因组学结果指导临床处方建议。然而，即使对于具有明确证据支持可操作性的药物-基因对，药物基因组学结果也很少单独考虑；而是与其他患者因素（如疾病严重程度、器官功能和合并用药）一起审查，以支持整体处方和临床决策。
迄今为止，大多数药物基因组学研究在成人患者中开展。虽然一个人的可遗传基因组在很大程度上被认为是不可变的，但由于年龄相关基因表达变化可改变药物基因组学变异的意义，成人药物基因组学证据向儿科人群的简单外推是否适当仍需进一步考虑。发育过程与药物基因组学之间的相互作用是儿童特有的，增加了药物基因组学结果在儿科临床应用中的复杂性和独特性。
已知对于某些药物代谢酶和药物转运体，甚至药物靶点，出生时表达水平较低，在生命的最初几个月或几年内增加至成人水平。负责药物代谢的酶可大致分为表达恒定、不受年龄影响的类型，或表达可变、随出生后期年龄增加的类型。对于出生时内在活性低的药物代谢酶，药物基因型与表型之间的关系在早期可能不那么明显，但随着年龄增长变得更加显著。
以泮托拉唑为例，这是一种用于治疗各年龄患者胃食管反流的质子泵抑制剂，是肝酶CYP2C19的底物。成人和儿童研究均表明CYP2C19基因型是药物清除率的良好预测因子，*2等位基因（慢代谢型）与系统药物暴露增加五倍相关。然而，在CYP2C19表达水平通常很低的新生儿中，泮托拉唑的清除率与出生后年龄相关，而非CYP2C19基因型。其他药物代谢酶不显示这种与年龄相关的表达变异性，因此在这些情况下外推成人患者的基因型-表型数据可能是适当的。对于儿童期表达超过成人水平的酶，如CYP1A2和CYP2C9，表型变异可能比在成人人群中观察到的更为显著。
尽管药物基因组学指导的处方在英国儿科尚未成为常见实践，但具有可操作药物基因组学建议的药物在儿童中常见处方。一项对美国超过40万名儿童的研究表明，29%的儿童在3年期间被处方了具有相关可操作药物基因组学生物标志物的药物。临床可操作的基因-药物对示例展示了多种可能利用药物基因组学检测指导处方实践的临床专科范围，包括使用靶向治疗来特异性解决或改变疾病分子机制的靶向治疗。
3 儿科先进治疗药物产品：基因治疗及超越
欧洲药品管理局将ATMPs分为三个主要类别：基因治疗药物、体细胞治疗药物和组织工程药物。
罕见和超罕见疾病是基因治疗开发二十多年的焦点，体内和体外方法的成功推动了先进治疗不断扩展的进展。许多基因治疗并非严格个性化，如用于血友病的全身递送腺相关病毒（AAV）治疗；其他则依赖于自体细胞的体外修饰（如嵌合抗原受体T细胞[CAR T]和造血干细胞[HSC]基因治疗），使其成为真正的个性化治疗。同时，反义寡核苷酸（ASOs）等平台可设计为靶向个体的特定遗传变异，但当该变异出现在多个患者中时，治疗从定制变为更广泛适用。
HSC基因治疗在遗传性免疫、代谢和血液学疾病中提供了特别丰富的转化性治疗开发基础，为没有合适标准骨髓移植供体的患者提供了新的治疗选择。最大的成功来自HSC的病毒介导基因修饰，最常使用慢病毒载体将缺陷基因的矫正拷贝插入患者自身干细胞中，然后在预处理化疗后回输以植入并恢复功能性免疫或血液系统。这种个性化治疗相比异基因程序具有主要优势，包括无移植物抗宿主病风险、因较低化疗剂量而降低毒性，以及无需免疫抑制。虽然早期γ-逆转录病毒试验与载体驱动的恶性肿瘤相关，且使用病毒启动子的慢病毒系统也引发了担忧，但现有大量证据支持慢病毒HSC基因治疗的长期安全性和持久性。
新兴基因编辑技术，如CRISPR/Cas系统，能够实现靶向、精确的基因原位修饰，允许天然调控元件控制矫正基因的表达。这些平台使用位点特异性向导RNA将核酸酶或"编辑器"导向靶基因座，基因可在此修复或替换。方法多种多样，包括基因敲除、使用互补DNA模板校正多个变异，以及更精细的碱基或先导编辑，仅修饰单个核苷酸或短DNA序列以纠正基因缺陷。尽管这一新技术浪潮的实例正开始到达临床试验，但遗传性疾病的基因编辑仍处于早期阶段，可能不适用于所有疾病。需要特别关注与该程序相关的潜在基因毒性，包括非预期的脱靶效应和染色体畸变。
英国有许多活跃的ATMP研究，可通过细胞和基因治疗推进机构开发的英国ATMP临床试验数据库进行检索。对于英国的药学和临床药理学团队，专家药房服务处有专门的ATMP指南，考虑机构准备度、风险评估、审计和治理流程等不同方面。高级治疗中心网络还为临床前线的多学科团队提供了NHS准备工具包。专家临床药师在这些团队中发挥关键作用，获取这一快速发展领域的最新教育对成功至关重要。
英国基因治疗临床试验的伦理批准必须通过基因治疗咨询委员会获得；但有效交付儿科研究需要额外的儿科专业知识来指导安全性评估并提供医院开展这些试验所需的保证。与药品和医疗保健产品监管机构的早期互动对于确保适当的试验设计、ATMP制造和患者监测到位至关重要。
除ATMPs外，近年来还出现了更多前沿疗法，包括核酸治疗药物如ASOs。这些进展凸显了精准医学不断变化的格局和所谓的"地平线扫描"以识别该领域重要创新的重要性。
4 药物计量学与模型指导的精准给药
药物计量学领域利用定量药理学方法支持循证剂量优化策略。基础统计方法包括不同的建模方法，如群体药代动力学和药效学建模以及基于生理的药代动力学（PBPK）建模。这些方法对儿科剂量优化的价值得到广泛认可，因为它们能够考虑发育药理学，包括与体型、器官成熟、药物基因组学因素和药物代谢酶发育过程相关的变化。这些不同因素对药物临床药理学的影响可以进行统计学评估并纳入相关给药建议。剂量优化可通过不同方法应用于临床实践，包括适用于治疗药物监测的模型指导精准给药（MIPD）。模型化剂量优化的原理已广泛应用于涉及众多"特殊"人群的临床研究，包括早产新生儿、危重症护理患者以及肥胖或肾功能损害等影响常见治疗药物临床药理学疾病或合并症的患者。
尽管MIPD在儿科的益处的证据不断增长，其在NHS中的应用总体上仍限于研究背景，部分由于下文讨论的实施挑战，以及开展精心设计研究以证明其临床效用的困难。
5 精准医学：实施挑战
测序技术、生物信息学和药物开发的进展正在促进精准医学技术在儿科医疗保健中的应用，特别是在罕见病和癌症的诊断和治疗路径中。尽管有前景的发展，重大实施挑战阻碍了精准医学向常规儿科护理的广泛整合。关键挑战包括可接受性、采用、适当性、可行性、保真度、成本、覆盖范围和可持续性。
5.1 劳动力考虑
精准医学的扩展常被描述为医疗保健的范式转变，因此需要对工作力规划和发展进行战略性考虑。尽管基因组素养近年来有所提高，但许多医疗劳动力量仍表现出对药物基因组学和其他组学技术的有限知识和理解。儿科医疗人员必须获得将精准医学相关方面应用于其角色的知识和技能，包括理解技术及其局限性、识别合适病例、向照护者沟通风险和获益、使用技术和监测治疗。
在药物基因组学背景下，临床医师需要识别何时进行药物基因组学检测是适当的，理解如何执行检测并将结果应用于指导处方选择。除了针对现有临床员工的技能提升举措外，基因组学和精准医学应纳入本科课程，为未来临床医师提供该领域的知识和技能。
医疗劳动队伍的多样性为实施广泛的技能提升策略带来重大挑战。应采用多种举措，根据不同专业学科和专科的需求以及不同学习风格定制教育。倡导多学科教育和能力框架及案例学习的运用，"即时"资源的开发——设计用于在临床环境中按需访问——已显示成功。应认识到并非所有临床医师都需要达到专家水平的培训；相反，所有临床医师的基因组素养最低标准应是广泛目标，而高级或专业培训则针对他们在护理路径中的特定角色进行定制。
在临床环境中，多学科协作（如遗传学家、儿科医师、临床药理学家、药师和生物信息学家之间）可以加强护理，认识到每位专家贡献的专业知识。有效的跨学科团队协作有助于讨论复杂患者病例，包括分子诊断和精准治疗或临床试验的资格。
5.2 系统实施方法
需要全面的劳动队伍技能提升计划以促进精准医学策略的安全、有效和公平采用。这需要涵盖教育、政策、治理、基础设施和工作流程的稳健战略性方法。
基因组学、精准医学和个性化治疗在最近发布的NHS"英格兰10年健康计划：面向未来"中占有显著地位。该文件承诺兑现关键战略出版物中的许多建议，这些出版物描述了将基因组学嵌入主流临床护理的优先事项。
循证的基因组检测委托已嵌入NHS国家级层面。国家基因组检测目录概述了可用检测范围及其资格标准，提供了旨在确保检测具有成本效益并针对最大化临床效用进行 targeted 的标准化框架。检测目录定期审查以反映科学和技术进步，并嵌入国家卫生与临床优化研究所（NICE）的临床建议。
国家、区域和地方治理结构确保实施方法有效高效。在英格兰，NHS基因组医学服务由公共资助，以促进基因组检测的一致和公平获取。
5.3 将精准医学整合到主流临床实践：药物基因组学示例
英国委托进行的儿科药物基因组学检测目前限于少数药物-基因对，但扩展范围的空间是明确的。各种交付药物基因组学服务的方法及其整合到临床路径中已有详细呈现。
临床医师将被期望发展与其角色及药物基因组学在其专科中的相对应用相称的药物基因组学素养和知识。因此，成功的实施和采纳可能取决于有针对性的教育，以及易于解读的循证指导来支持和标准化临床决策。与电子健康记录和电子处方系统集成的数字化决策支持解决方案可帮助临床医师解读对处方决策可操作和相关的药物基因组学结果。
在某些基因型-表型关系证据强烈的情况下，药物基因组学结果可能通过将检测结果与预测反应相关联并生成处方建议的相对简单算法轻松转化为实践指导。然而，对于其他药物-基因对，情况更为复杂，需要分析其他协变量，如器官功能或合并用药，以仔细评估治疗选择的相对风险和获益。此类情况可能需要药物基因组学专家和多学科团队的投入，以及患者护理路径的灵活性。
儿童药物基因组学检测为基因组数据在患者一生中指导处方决策提供了独特机会，因此必须考虑患者电子健康记录中药物基因组学数据的存储和未来可及性，包括跨不同组织和部门，以确保其在将来处方时可用。如果全基因组测序被纳入新生儿筛查，药物基因组学数据可以"存档"直到其变得与指导处方决策相关。
5.4 精准医学和罕见病治疗的经济学
将精准疗法用于儿童的主要障碍之一往往是其极高的成本。以onasennogene abeparvovec（Zolgensma
?）为例，这是一种用于I型脊髓性肌萎缩（SMA）婴儿的单剂量基因治疗，定价180万英镑，据报道是其监管批准时全球最昂贵的药物。在NHS等有限资源的医疗保健系统中，确定成本效益的证据被严格评估，以确保资金决策既高效又公平。
先进疗法无疑已在许多遗传性罕见病中展示了转化潜力，特别是在早期临床试验中。然而，成功通过完整监管途径获得上市授权并确保持续患者报销的数量有限。该领域的商业可行性主要受罕见和超罕见疾病固有的患者群体小以及制造过程的昂贵和复杂性限制。
尽管存在这些挑战，某些地区已为少数血液、代谢和神经退行性疾病提供了个性化基因治疗。此类疗法的价格标签通常超过200万英镑，对医疗保健系统构成重大挑战。然而，对于某些疾病，特别是那些无现有治疗的疾病，当与慢性病的长期医疗保健成本以及更广泛的社会负担相平衡时，这些疗法可能最终证明具有成本效益。
现在广泛认识到，该领域当前的商业化路径需要重新评估，全球正在开展协调一致的努力以识别支持有效疗法开发和持续获取的创新方法。这些举措涉及包括学术和药物开发者、患者和监管机构在内的关键利益相关者的合作。
6 精准疗法的药物警戒
药物警戒对任何新药上市都至关重要，但对精准医学尤为重要，因其复杂的作用机制和不可预见效应的潜力。然而，传统的药物流行病学方法在有效监测高度个性化疗法方面可能存在不足，这些疗法通常涉及小型、异质性患者群体。上市后"精准药物警戒"已发展到采用创新数据收集和分析技术，涉及先进的统计和计算方法，以检测不良反应并识别其预测性生物标志物，从而增强并体现个性化医学的核心原则。
7 确定儿科特异性研究的优先领域
成人精准医学研究通常代表最全面的证据基础，其发现可指导儿科研究设计和转化方法。尽管成人数据向儿科人群的外推可带来方法学和伦理学效率，但迫切需要更清晰的标准来定义何时何种外推在科学上是有效的，以及何时需要专门的儿科研究。
主要影响儿童的疾病（如代谢障碍）以及表现或症状存在年龄相关差异的疾病，是 dedicated 儿科研究的优先领域。例如在肿瘤学中，儿童癌症如神经母细胞瘤或急性淋巴细胞白血病通常比成人显示更少且通常不同的分子驱动因素。这凸显了儿科特定研究的必要性，以进一步表征儿童癌症的分子基础，更好理解诊断、预后并识别潜在的可药物靶点。
7.1 儿科研究的数据
精准医学研究通常需要包含基因组、临床和人口统计学信息的大型数据集。然而，在儿科研究中，特别是在罕见病中，多个因素限制了此类数据的可用性和质量，使该领域的研究特别具有挑战性和昂贵。
许多儿童遗传疾病的相对低发病率和表型多样性使其难以积累足够大的数据集以使用传统方法检测统计学有意义的模式。从疾病登记处、生物样本库和越来越多的电子健康记录中汇总的真实世界数据，提供了用于科学调查的患者相关基因组和临床信息的详细来源。
尽管大型数据集提供了有效性的强有力证据，一些精准医学已基于小型患者队列获得批准。例如，NICE使用少于100名患者的有限但引人注目的试验数据推荐Zolgensma
?用于SMA婴儿。在这种情况下，当与疾病明确自然病程相比时，结局的一致性被认为足以支持批准。
8 伦理和法律问题的导航
儿童是脆弱群体，医学研究必须继续受保护其免受非正当风险的伦理原则约束。基因组测序是精准医学研究中常用的技术，引发了与同意、自主性、数据存储和隐私、长期随访以及发现可能对儿童有长期影响的发现相关的伦理问题。
精准医学研究所依赖的临床和基因组数据集准确反映其预期服务的人群至关重要。然而，常见的限制是欧洲血统参与者的不成比例代表性。这种不平衡可能在基因组变异和生物标志物的识别和解释中引入偏倚，从而限制不同血统患者诊断和靶向治疗的有效性。解决这一不平等需要研究人员与服务不足的人群合作，消除参与障碍，解决数据安全问题，扩展参考基因组的多样性，并优先考虑特定群体的健康需求。
