摘要
背景与目的
膝关节骨关节炎（KOA）是一种以慢性疼痛为特征的退行性关节疾病。本研究探讨了casticin对KOA相关冷痛过敏的影响及其潜在机制。
实验方法
通过破坏内侧半月板（DMM）模型，在C57BL/6J小鼠中诱导KOA。通过冷板测试和丙酮测试来评估冷痛过敏。使用白细胞介素-4（Interleukin-4）诱导M2型巨噬细胞的极化，而使用dupilumab抑制M2型巨噬细胞的活化。给予casticin处理以评估其对SET结构域双分支组蛋白赖氨酸甲基转移酶2（SETDB2）表达、巨噬细胞极化、背根神经节自噬和线粒体功能的影响。通过shRNA介导的SETDB2敲低实验来确认其在KOA疼痛调节中的作用。采用Western blotting、定量实时PCR（qPCR）、免疫荧光和酶联免疫吸附测定（ELISA）等方法分析巨噬细胞极化和自噬标志物、线粒体功能、线粒体膜电位（MMP）以及疼痛介质。
主要结果
M2型巨噬细胞的极化增强了神经元自噬，表现为LC3B、P62和Beclin1表达的增加，并通过减少ROS积累、恢复ATP生成和增加MMP水平来改善线粒体功能。这些变化与冷痛过敏的减轻及伤害感受性标志物（CGRP和TRPA1）表达的下降相关。Casticin处理进一步促进了M2型巨噬细胞的极化，增强了神经元自噬，并恢复了线粒体功能，从而显著缓解了疼痛。SETDB2的敲低部分逆转了这些效应，证实了其在M2型巨噬细胞自噬激活和疼痛调节中的关键作用。
结论与意义
Casticin通过上调SETDB2、促进M2型巨噬细胞极化、增强神经元自噬和恢复线粒体功能，缓解了KOA引起的冷痛过敏。
图形摘要
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