《Drugs in R&D》：Ustekinumab in the Management of Perianal Fistulizing Crohn’s Disease: Current Evidence and Practical Strategies
肛周瘘管型克罗恩病（perianal fistulizing Crohn's disease, PFCD）是一种严重且复杂的疾病表现，发病率高且治疗持久性有限。乌司奴单抗（ustekinumab）是一种靶向白细胞介素(interleukin, IL)-12/23通路的单克隆抗体，该通路参与了PFCD的发病机制。来自事后分析和真实世界研究的证据显示，乌司奴单抗在抗-肿瘤坏死因子(anti-tumor necrosis factor, anti-TNF)经治以及部分生物制剂(biologic)初治的PFCD患者中具有治疗潜力。初步证据表明，乌司奴单抗与挂线引流术（seton placement）或括约肌保留手术等外科干预联合应用时，治疗效果可能得到增强。诱导期辅助使用抗生素以及对临床和影像学反应进行早期监测可进一步改善预后。尽管乌司奴单抗正越来越多地被纳入PFCD的多学科管理中，但仍需前瞻性瘘管特异性试验来明确其最佳定位。未来研究还应关注预测性生物标志物和治疗算法，以支持个体化和持久性的治疗。
1 引言
肛周瘘管型克罗恩病（PFCD）是克罗恩病（Crohn's disease, CD）的一种严重且复杂的表型，影响约17%–43%的患者。在伴有直肠受累的患者中，发生肛周瘘管的风险超过90%。值得注意的是，70%–80%的PFCD病例被归类为复杂型瘘管，需要个体化和多学科的治疗方法。临床上，PFCD常以慢性化脓、疼痛和排便节制功能受损为特征，导致显著的心理和生理痛苦。
随着时间的推移，治疗目标已从单纯的症状控制转变为实现持久的瘘管闭合和预防复发。当前的管理依赖于外科和内科干预的结合，强调协调的多学科护理的重要性。在生物制剂治疗中，抗-TNF制剂如英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)仍是治疗的基石。然而，其长期疗效因继发性失应答和免疫原性而受损。英夫利昔单抗是唯一具有随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)证据专门支持PFCD治疗的生物制剂，但约三分之一的应答者在维持治疗期间出现失应答。
尽管生物制剂治疗取得了进展，但对于新型药物在这一特别难治的表型中的疗效和安全性仍存在关键的知识空白。乌司奴单抗通过靶向参与瘘管型CD发病的通路，已被研究作为PFCD的潜在治疗选择。美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association, AGA)临床实践指南将乌司奴单抗作为成年门诊CD合并活动性肛周瘘管患者药物管理的附条件推荐，但仍需要更多证据。
2 乌司奴单抗用于PFCD的机制学依据
乌司奴单抗在PFCD中的潜在治疗作用基于其对白细胞介素(interleukin, IL)-12/23信号轴的靶向，这是CD慢性炎症的关键驱动因素。乌司奴单抗是一种完全人源化单克隆抗体，与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，阻断Th1和Th17通路的激活。这减少了γ-干扰素(interferon-γ)、TNF-α、IL-17和IL-22等促炎细胞因子的下游产生，这些因子与持续黏膜损伤、上皮修复受损和促进瘘管持续存在有关。
在PFCD中，IL-23在持续局部炎症中起关键作用，并被证明可诱导上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition)，这一过程被认为是瘘管 tract形成的根本原因。乌司奴单抗抑制IL-23信号传导的能力可能因此破坏瘘管性疾病中与上皮-间充质转化相关的重塑。此外，通过下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases)和细胞因子驱动的中性粒细胞浸润，乌司奴单抗可能进一步限制PFCD中的组织破坏。
与靶向单一炎症细胞因子的抗-TNF治疗不同，乌司奴单抗作用于多种炎症通路的上游，提供更广泛且更持久的控制，特别是在抗-TNF治疗失败或不耐受的患者中。然而，虽然乌司奴单抗用于PFCD的机制学依据看似合理，但直接证明其获益的临床试验证据仍然有限。
3 乌司奴单抗用于PFCD的临床证据
为全面评估乌司奴单抗在PFCD患者中的现有证据，研究人员检索了PubMed、中国科学期刊数据库、万方数据医学在线和中国知网。英文检索词为"(Ustekinumab) AND (Perianal Fistulizing Crohn's Disease OR Perianal Crohn's Disease)"，中文检索词为"乌司奴单抗"。检索纳入截至2026年1月发表的研究。共识别出18项研究，包括大型试验的事后分析和涉及PFCD患者接受乌司奴单抗治疗的回顾性观察性研究。
3.1 RCT和RCT的事后分析
在最近的随机对照USTAP试验中，32例活动性引流性PFCD成人患者在接受挂线引流后被随机分配至乌司奴单抗组或安慰剂组。第12周时，乌司奴单抗组临床缓解率为69%，安慰剂组为31%；影像学缓解率分别为87.5%和75%。
针对中重度CD的大型试验事后分析也为乌司奴单抗的瘘管愈合疗效提供了宝贵见解。在UNITI-1和UNITI-2 III期诱导研究中，针对既往抗-TNF治疗失败或常规治疗失败的患者，乌司奴单抗显示出数值上高于安慰剂的瘘管应答率。对UNITI-1、UNITI-2和CERTIFI IIb期研究数据的汇总分析发现，第8周时，26.0%的乌司奴单抗治疗基线活动性瘘管患者实现了瘘管应答（引流瘘管减少≥50%），而安慰剂组为16.9%。完全瘘管消失（减少100%）在乌司奴单抗治疗患者中占24.7%，安慰剂治疗患者中为14.1%。这些差异未达统计学显著性，可能归因于样本量有限，且这些试验并非以肛周瘘管为主要终点设计。
临床试验事后分析为乌司奴单抗瘘管愈合的持续疗效提供了初步证据。在维持治疗研究阶段，乌司奴单抗组的瘘管应答率始终高于安慰剂组：CERTIFI试验第22周为47% vs 30%，IM-UNITI试验第44周为80% vs 45.5%。IIIb期STARDUST和SEAVUE试验显示，乌司奴单抗治疗患者第48周和第52周的完全瘘管闭合率分别为47.4%和53.8%。然而，这些发现应谨慎解读，因其具有回顾性、亚组样本量小、且缺乏针对肛周终点的统计学效力。
3.2 真实世界研究
真实世界数据为乌司奴单抗在PFCD中的应用提供了额外见解。多项回顾性队列研究显示，瘘管应答率为35.7%–48.9%，临床缓解率为26.7%–59.4%，随访期为16–52周。Kopylov等观察到TNF难治性患者第12周的早期应答率为69.2%，第52周持续应答率为23.1%。法国Chapuis-Biron等开展的大型多中心研究显示，在异质性PFCD表现（原发病变、继发病变和长期炎症并发症）患者中，6个月治疗成功率为38.5%，第12周持续应答率为61.5%，第52周为36.5%。接受影像学检查的患者中50%出现MRI改善，在有非活动性PFCD病史的患者中，第52周无复发生存率为75.1%。
已知治疗更为难治的复杂PFCD中使用乌司奴单抗的证据显示出令人鼓舞的结果。Zhang等显示临床应答率随时间增加（从第8周的41.7%到第22–26周的63.3%），缓解率为21.7%–43.3%，影像学改善率为73.7%，内镜改善率为45.0%。Chen等开展的大型回顾性研究随访131例PFCD患者超过1年，报告第52周肠道缓解率为77.1%，瘘管缓解率为55.0%，末次随访时分别升至84.7%和62.6%。
Attauabi等的荟萃分析综合了观察性研究的结果，估计汇总瘘管应答率和缓解率在第8周分别为41.0%和17.1%，第52周分别维持于55.9%和16.7%。研究间异质性高，且观察性研究性质限制了确定性结论。总体而言，这些结果表明乌司奴单抗可能在PFCD管理中发挥作用，但获益程度和最佳患者选择仍有待明确。
3.3 比较疗效：乌司奴单抗与抗-TNF制剂作为一线治疗
虽然抗-TNF制剂历来是PFCD的一线生物制剂治疗，但新兴数据表明乌司奴单抗在生物制剂初治患者中可能具有可比的疗效。此外，荟萃分析报告称，约一半的PFCD患者在停用抗-TNF治疗后2年内复发。鉴于其靶向IL-12/23通路的独特作用机制、良好的安全性和免疫原性特征，以及停用抗-TNF治疗后的高复发率，乌司奴单抗可作为PFCD管理中选定患者的一线选择。
在唯一可用的头对头比较中，SEAVUE试验的亚组分析在生物制剂初治患者中显示，第52周乌司奴单抗的完全瘘管消失率在数值上高于阿达木单抗（53.8% vs 37.5%）。然而，该分析未针对PFCD特异性结局进行统计学效力计算，差异未达统计学显著性。这些发现为乌司奴单抗在该人群中至少与标准抗-TNF制剂表现相当提供了初步证据。
真实世界证据也为乌司奴单抗作为一线药物提供了探索性数据。Chen等在44例生物制剂初治PFCD患者的回顾性队列中报告，第24周肛周病变闭合率为84.1%，第48周为100%。同样，Zhang等观察到，与既往暴露于生物制剂的患者相比，乌司奴单抗治疗的生物制剂初治患者实现了显著更高的瘘管临床缓解率（54.8% vs 31.0%）、基于MRI的愈合率（48.4% vs 27.6%）和内镜缓解率（54.8% vs 34.5%）。Yao等进一步报告了乌司奴单抗在TNF初治患者中较TNF经治患者更好的肠道和肛周结局，包括显著更高的肠道临床缓解率（78.9% vs 58.6%，P = 0.033）、瘘管临床缓解（52.6% vs 34.3%）、内镜缓解（40.0% vs 26.6%）和影像学缓解（56.0% vs 38.1%）。虽然可用证据有限，但提示PFCD患者接受乌司奴单抗作为首个生物制剂治疗时可能有良好的应答。
这些发现共同支持将乌司奴单抗不仅作为抗-TNF失败后PFCD的二线治疗，也作为具有高危特征、TNF抑制剂不耐受或疾病早期患者的首选生物制剂的考虑。需要设计良好的前瞻性试验专门比较乌司奴单抗与抗-TNF制剂在生物制剂初治PFCD患者中的疗效，以更明确地指导治疗算法。
4 实用管理策略
4.1 抗-TNF失败
适宜的患者选择对于优化乌司奴单抗在PFCD中的治疗至关重要。乌司奴单抗传统上用作对既往抗-TNF制剂应答不足、继发性失应答或不耐受患者的二线生物制剂。在此情况下，乌司奴单抗通过靶向IL-12/23通路提供了机制上不同的选择，且其低免疫原性可降低抗药物抗体形成风险，这对既往有生物制剂暴露史的患者是重要考量。
真实世界数据提示乌司奴单抗在这一难治人群中的活性。从抗-TNF治疗转换后的临床应答和缓解率在6个月时为48.1%–60.3%，12个月时高达63.6%。这些发现在继发性失应答患者中尤为显著，这部分患者可能保留对IL-12/23抑制有应答的促炎细胞因子谱。在中国患者中开展的一项较新研究中，大多数患者既往接受过生物制剂治疗且有活动性肛周瘘管，73.9%在乌司奴单抗起始治疗后实现临床缓解，40%的可评估患者实现深度缓解。实现深度缓解需要更长的治疗持续时间，因此该回顾性研究中患者在临床缓解后继续治疗的中位时间为32.1周。69.7%的患者在初始瘘管愈合后的整个随访期内维持持续缓解而无复发。仅7例（6.3%）患者复发，2年无复发生存率为93.4%，表明复发率低。
4.2 维持治疗
肛周CD患者实现临床缓解后维持治疗的最佳持续时间仍有争议。然而，当前可用证据支持在实现临床缓解后继续乌司奴单抗治疗至少6个月，以降低不良结局特别是复发的风险。即使肛周病变达到临床缓解，仍建议继续维持治疗，这与肠道疾病的管理方法一致。
4.3 乌司奴单抗作为一线生物制剂
同时，新兴但有限的证据提示乌司奴单抗作为PFCD一线生物制剂对精心选择患者的潜在获益。在生物制剂初治队列中，乌司奴单抗已显示出令人鼓舞的肛周病变闭合率、瘘管临床缓解率和影像学改善率。一项研究中发现，既往生物制剂暴露（风险比[hazard ratio, HR] 0.38）和回结肠病变部位（HR 0.47）与实现深度缓解呈显著负相关。这提示在以严重感染、脱髓鞘疾病或恶性肿瘤风险升高等合并症而不适合抗-TNF治疗的患者中，乌司奴单抗作为初始治疗可能具有潜在作用。乌司奴单抗在PFCD治疗算法中的地位值得重新审视，AGA临床实践指南将其作为CD合并活动性肛周瘘管患者的初始药物治疗附条件推荐。
4.4 联合治疗
鉴于PFCD的多因素性和治疗抵抗性，乌司奴单抗单药治疗可能无效。相反，将其纳入包括外科干预以及适当的抗生素干预在内的综合多学科管理计划时，可能获得更好结果。
外科优化尤为重要。挂线引流术或括约肌保留手术等操作在控制感染、维持 tract 引流和建立有利于接受生物制剂治疗的条件方面发挥关键作用。最初使用挂线控制感染，随后在使用生物制剂实现应答后逐步去除挂线以实现单纯药物闭合，是已确立的做法。Chapuis-Biron等发现，起始乌司奴单抗治疗时已有挂线的患者中，32.9%能在随访期间成功去除挂线。Li等的真实世界研究显示，乌司奴单抗联合括约肌保留手术治疗PFCD的患者，第8周临床缓解率为46.9%，瘘管应答率为23.4%，提示外科和生物制剂共同管理之间可能存在协同作用。基于现有证据和其他生物制剂的使用经验，在乌司奴单抗治疗前使用挂线引流可能改善瘘管愈合，将乌司奴单抗与适于手术闭合的瘘管手术结合可能带来更好结局，但仍需临床试验证据。
辅助抗生素治疗如环丙沙星(ciprofloxacin)或甲硝唑(metronidazole)可能在诱导期提供短期获益，特别是在持续引流或局部感染征象的患者中。虽然乌司奴单抗联合抗生素使用的直接证据有限，但从抗-TNF文献外推支持这一方法。早期使用抗生素可减少细菌负荷和炎症，增强早期症状控制和生物制剂疗效。
4.5 额外干预
可能需要额外的肛周疾病管理以优化乌司奴单抗的疗效。Chen等的研究中，119例活动性PFCD患者中的90例（75.6%）在使用乌司奴单抗期间需要额外干预，包括剂量强化或间隔缩短、静脉重新诱导治疗和手术。PFCD的管理是动态的，基于肠道和肛周部位的疾病活动度；因此，治疗转换或优化应以肠道疾病控制为指导。肛周病变通常受益于积极的手术干预以提高愈合率。虽然单独的肛周疾病不应驱动生物制剂转换决策，但在肠道疾病控制良好但肛周病变在充分外科引流后仍控制不佳时，可考虑转换。
4.6 治疗应答的预测因素
识别临床和深度缓解的预测因素可优化治疗。无其他器官受累、男性和较小的发病年龄与抗-TNF治疗的深度缓解或更好的临床应答相关。对于乌司奴单抗，既往生物制剂暴露与临床缓解和深度缓解均显著相关；回结肠病变是深度缓解的独立预测因素；复杂性瘘管的存在与深度缓解相关，而括约肌外瘘是临床缓解的独立预测因素。相反，括约肌上瘘与瘘管不良结局相关。
4.7 监测治疗应答
监测治疗应答对于指导持续的乌司奴单抗治疗至关重要。临床改善，表现为引流减少、疼痛减轻和肛周硬结减轻，应在治疗开始后8–12周内进行评估。在深层 tract 活动性或愈合状态不确定的情况下，盆腔MRI可辅助评估影像学反应并确定是否需要手术或医疗调整。治疗决策应动态变化，基于症状轨迹、结构性愈合和整体疾病控制信息。
瘘管解剖的复杂性也应指导治疗决策。虽然乌司奴单抗在复杂肛周瘘管中已显示获益，但在适当的外科干预前进行时，结局通常更好，特别是在存在活动性脓肿或未引流感染的情况下。与所有生物制剂一样，治疗前应确认感染控制和 tract 稳定。这一方法符合当前指南和专家推荐。
总之，乌司奴单抗在分阶段、整合的多模式治疗方法中可能表现更好，该方法将量身定制的生物制剂治疗与外科引流、 tract 管理和针对性症状监测相结合。未来研究应致力于完善反映这一多模式范式的标准化治疗路径，特别是对于复杂或难治性PFCD。
5 未来方向
尽管支持乌司奴单抗用于PFCD的证据不断增长，仍存在若干重要空白需要进一步研究。大多数当前数据来自事后分析或真实世界队列，专门评估肛周结局的RCT有限。迫切需要前瞻性、PFCD聚焦的RCT，采用标准化的应答、缓解和影像学终点定义，以更有力地验证乌司奴单抗的作用。
另一个关键进展领域是将MRI应答指数和生物标志物（如粪便钙卫蛋白、C-反应蛋白）等客观监测工具整合入常规临床实践。建立结合临床、影像学和患者报告结局的验证复合终点，可极大改善疾病评估和治疗个体化。
此外，乌司奴单抗相对于维多珠单抗(vedolizumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab)和Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂等其他先进治疗的最优排序和定位仍不清楚。需要头对头试验和比较有效性研究，特别是在生物制剂初治人群中，以指导治疗算法。联合生物制剂治疗或序贯诱导策略的潜在作用也值得探索，特别是在高度难治或解剖结构复杂的病例中。
最后，整合瘘管表型、免疫学分析、微生物组特征和宿主遗传学的精准医学方法日益受到关注。未来研究应致力于识别乌司奴单抗应答的预测性生物标志物，以实现对高风险患者更早、更有效的治疗。
6 结论
乌司奴单抗是PFCD管理的潜在治疗选择，特别是对于抗-TNF制剂难治或不耐受的患者。通过靶向IL-12/23轴，乌司奴单抗在实现瘘管应答方面显示出持续疗效，真实世界证据支持16–52周内35.7%–48.9%的瘘管应答率和26.7%–59.4%的临床缓解率。虽然常规用于抗-TNF进展后的二线治疗，但新兴数据提示其在部分生物制剂初治患者中作为一线治疗的潜力，特别是抗-TNF治疗禁忌者。优化乌司奴单抗在PFCD中的临床应答和缓解率需要联合外科引流和辅助干预等综合措施。需要前瞻性、充分效力的临床试验采用肛周特异性终点来完善其使用、明确其在治疗算法中的地位，并为这一具有挑战性和负担性表型优化长期结局。
