综述：肠道微生物群：在调控致癌发生及抗肿瘤治疗应答中的潜在作用

《Cancer Reports》：Gut Microbiota: A Potential Role in Modulating Carcinogenesis and Response to Anti-Cancer Therapies

　　

摘要 背景：微生物群对癌症的影响不仅限于其在致癌、进展及抗肿瘤治疗应答中的作用，疾病本身亦受微生物群调控。近期研究报道了癌症患者与健康人群肠道细菌群落组成的差异，本综述整合并阐述了针对肠道微生物组成、微生物代谢产物、免疫应答及其他相关指标的研究结果。 近期发现：大量临床前与临床研究探索将肠道微生物群作为新兴研究方向，在提升治疗效果、减轻治疗相关不良反应方面取得了积极进展。癌细胞病理生理学及微生物组通过多条信号通路的调控作用，有助于明确微生物群在开发新型治疗策略及确定癌症治疗潜在靶点中的角色。 结论：尽管不同细菌种类可导致各异的临床结局，仍需更多研究阐明肠道微生物群与抗肿瘤治疗关联中更精准、更深层的潜在机制，这有望最终改善患者总体预后，推动更具针对性的临床应用落地。

1 引言

1.1 背景

人体微生物群由超过100万亿个不同物种构成，涵盖真菌、病毒、细菌和原生动物，其中人体肠道对整个人体微生物组的贡献远高于其他部位。新生儿肠道通常被认为处于无菌状态，分娩后会迅速定植微生物，分娩方式、婴幼儿喂养模式（配方奶或母乳喂养）、宿主遗传及饮食与环境暴露等多种因素共同影响微生物群的组成与多样性。胃肠道不同区域在转运时间、pH值、氧暴露、营养可及性、宿主分泌物（胆汁、消化酶）、黏膜表面及免疫系统互作等方面存在显著差异，这些因素共同调控微生物定植过程。

微生物组是微生物群基因的总称，其规模是人体基因组的150倍。个体肠道内的优势菌群约为150–170种，依托温暖、营养充足的环境发挥保护、代谢与结构功能。肠道微生物群的核心作用包括合成维生素B与维生素K、将膳食纤维转化为短链脂肪酸（SCFAs）、参与外源性物质与固醇等物质代谢、调控免疫应答，同时通过维持肠道完整性、构建肠上皮、能量吸收、抵御感染、调节宿主免疫等生理过程为宿主提供多重获益。但菌群失调（即微生物组成改变）可能破坏上述稳态系统。微生物失调可通过改变微生物代谢，影响胆汁酸（BAs）、酚类化合物、SCFAs或细菌组分释放，进而干扰宿主肠道核心生理功能，参与多种疾病（包括癌症）的发生。

1.2 与致癌相关的细菌代谢产物

人体各部位微生物均可合成代谢产物，但肠道微生物群因密度与丰度最高，其代谢产物生成具有独特性。肠道微生物及其代谢产物可经血液循环通过肠-脑轴、肠-肺轴、肠-肝轴迁移至其他器官，调控炎症与肿瘤发生。肠道微生物组在消化过程中可产生SCFAs、氧化三甲胺（TMAO）、微生物色氨酸分解产物（MTCs）、多胺（PAs）、硫化氢、次级胆汁酸、蛋白结合尿毒症毒素（PBUTs）、支链氨基酸（BCAAs）及多种未表征分子，这些代谢产物在宿主-微生物互作、代谢、免疫调控与生理稳态中发挥关键作用。其中SCFAs、MTCs、PAs、硫化氢与次级胆汁酸对肿瘤发生发展的影响最为显著，多项人体血液与尿液代谢组研究证实微生物代谢产物生成与肿瘤存在强相关性，异常生成可能参与肿瘤形成与进展。

肠道微生物代谢在结直肠癌（CRC）发生中起核心作用：菌群失调将膳食成分转化为次级胆汁酸、硫化氢等有害代谢产物，诱导结肠上皮细胞氧化应激与DNA损伤，进一步放大促肿瘤效应。益生菌与益生元干预可通过恢复菌群平衡增强抗肿瘤免疫，粪便微生物移植（FMT）也被探索用于纠正CRC患者的菌群失调。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在CRC组织中丰度显著升高，其黏附素蛋白FadA可与E-钙黏蛋白结合，激活β-连环蛋白通路，促进细胞增殖与肿瘤侵袭；同时该菌可通过髓源性抑制细胞（MDSCs）增强肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态，抑制细胞毒性T细胞活性，介导肿瘤免疫逃逸。大肠杆菌（Escherichia coli）中携带聚酮合酶基因组岛的菌株可产生大肠杆菌素，导致结直肠组织基因组不稳定与突变累积，菌群失调引发的炎症环境会进一步加剧这种基因毒性。产肠毒素脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）可分泌脆弱拟杆菌毒素（BFT），破坏上皮屏障完整性并诱导慢性炎症，通过激活Wnt/β-连环蛋白通路促进上皮细胞增殖，驱动致癌过程。

1.3 微生物代谢产物在肿瘤中的功能特征

SCFAs由膳食纤维经微生物发酵产生，是连接微生物组与宿主表观遗传调控的关键中介分子。丁酸盐、乙酸盐与丙酸盐可通过抑制I类与III类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43）促进白细胞介素-22（IL-22）分泌，维持黏膜稳态；同时丁酸盐作为经典HDAC抑制剂，还可通过破坏β-连环蛋白复合物、恢复肿瘤分化标志物抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路。微生物失调或丁酸盐供应不足会损害该调控轴，促进致癌激活，外源性补充丁酸盐则可能逆转肿瘤干性。除HDAC抑制作用外，SCFAs还可调控细胞因子生成、中性粒细胞迁移与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，减轻炎症并维持上皮屏障完整性，从代谢、免疫与表观遗传层面共同维持肠道与肿瘤稳态。

微生物代谢产物不仅是代谢底物或辅因子，还可通过多种分子机制主动调控肿瘤信号转导、代谢重编程与免疫微环境：例如次级胆汁酸与SCFAs通过Wnt/β-连环蛋白、PI3K/AKT/mTOR通路调控肿瘤信号；乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs，包括MCT2、MCT4）调控细胞能量代谢；吲哚类及相关微生物代谢产物可诱导氧化应激与内质网应激；此外多种微生物衍生代谢产物可通过重塑免疫微环境、调控免疫调节网络影响肿瘤细胞命运。SCFAs还可通过上调胰岛素样生长因子-1生成、激活MAPK与PI3K信号通路促进前列腺癌细胞增殖。肠道微生物来源的胆盐水解酶（BSHs）可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（主要是脱氧胆酸DCA与石胆酸LCA），其水平升高与CRC进展相关，可通过增强上皮细胞增殖、炎症与DNA损伤促进肿瘤发生；同时次级胆汁酸还可通过激活Wnt/β-连环蛋白等致癌通路驱动肿瘤生长与恶性进展，并通过趋化因子及受体介导的信号促进调节性T细胞（Tregs）浸润、抑制细胞毒性T细胞活性，介导CRC免疫逃逸。此外次级胆汁酸可调控细胞因子表达：LCA激活Erk1/2 MAPK并抑制STAT3磷酸化促进CRC细胞IL-8表达，驱动进展与转移；DCA激活CD4⁺T细胞并促进IL-10分泌，诱导Treg分化形成免疫抑制微环境，IL-10还可刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，促进CRC增殖与转移；LCA衍生物3-氧代LCA可通过结合视黄酸相关孤儿受体γt抑制Th17细胞分化，异别LCA则通过产生活性氧（ROS）促进Treg形成。

1.4 抗肿瘤治疗的当代格局

癌症是全球第二大过早死亡原因，占所有死亡的六分之一。癌症起源于DNA复制过程中的自发突变随机累积，环境暴露与生活方式也会显著影响患癌风险。2020年全球新发癌症1930万例，约1000万例死于癌症，预计2040年全球癌症新发病例将达2840万例。尽管早期检测与治疗技术已取得重大进展，手术、放疗、化疗等传统治疗手段仍存在全身毒性、肿瘤复发、疗效有限等缺陷；植物化学物质治疗癌症还面临水溶性差、靶向穿透能力不足、正常细胞非特异性吸收、治疗潜力有限与不良反应等问题。当前已有多种药物获批用于癌症治疗，但癌症相关死亡仍难以完全避免，且化疗药物治疗指数较低，若无干细胞移植等其他干预，剂量提升易引发严重发病与死亡。近几十年分子生物学、免疫学与生物技术的进步推动了精准化、个体化癌症治疗的发展，包括靶向治疗、单克隆抗体、抗体偶联药物、免疫治疗、细胞与基因治疗、表观遗传调控剂、代谢干预与纳米医学等，布尔网络建模等新型计算方法也被用于识别癌症逆转的关键调控靶点，但这些新兴疗法仍面临成本高、可及性低、免疫逃逸机制、诊断局限等挑战。

2 微生物群在致癌发生中的作用

肠道微生物群组成改变与黑色素瘤、胃癌、CRC、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、乳腺癌等多种组织部位癌症的发生发展相关，近期研究已证实癌症患者与健康人群肠道细菌群落存在差异。宿主免疫调控肠道微生物组，微生物组反过来也影响宿主免疫，且可通过免疫调控、系统代谢与循环作用于远端黏膜部位的免疫系统。肿瘤与免疫的互作分为三个阶段：肿瘤免疫清除、免疫平衡与免疫逃逸。免疫平衡是癌症细胞未被完全清除也未快速进展的动态状态，免疫清除指免疫细胞识别并清除肿瘤细胞，免疫逃逸则是逃逸的肿瘤细胞脱离宿主免疫监控后增殖。因此免疫在肿瘤发生中具有双重作用。

肠道微生物组可通过多种机制诱发癌症：微生物及其产物的直接致癌效应、循环代谢产物转为促癌物质、诱导促炎与免疫抑制通路破坏宿主癌症免疫监视、刺激宿主合成营养因子等。此外宿主生活方式、抗生素使用、微生物组移植本身也会影响癌症发生发展与治疗应答。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是首个被确认参与癌症发病的致病菌，被世界卫生组织列为I类致癌物，其产生的毒力因子CagA可促进胃上皮细胞p53抑癌基因降解，提升胃癌风险；同时幽门螺杆菌感染引发慢性炎症，可进展为胃炎甚至胃癌，还可激活β-连环蛋白信号通路促进致癌，根除治疗可降低感染者胃癌风险。除直接接触黏膜表面的局部互作外，微生物还可通过循环中的代谢产物与外膜囊泡产生系统性非接触互作，刺激胸腺与骨髓造血，最终通过基因毒性效应、上皮细胞增殖、细胞极性丧失、肠上皮化生等过程参与致癌。过去二十年研究已总结出癌症的六大核心特征：维持增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、无限复制潜能、诱导血管生成、激活侵袭与转移、避免免疫破坏、重编程能量代谢。多项研究已在肿瘤组织巨噬细胞与上皮细胞中检出活菌，证实细菌可定植于肿瘤组织。

3 肠道微生物组在抗肿瘤治疗中的调控作用

肠道微生物组可通过合成多种抗肿瘤化合物、调控免疫与宿主炎症级联反应参与癌症发病机制调控，这也解释了微生物组对不同癌症治疗疗效的重要影响。抗生素无差别清除有益与有害菌株，会导致肠道菌群失调，降低共生菌群丰度与生态系统丰富度，促进机会性感染，损害宿主-微生物互作与菌群功能；抗生素对癌症进展的影响存在异质性，可加速乳腺癌、黑色素瘤进展，却对胰腺癌等其他肿瘤类型有一定益处。化疗药物的代谢依赖肠道微生物组，特定菌群的存在可决定药物有效性，肠道微生物组已被证实影响伊立替康、铂盐、环磷酰胺（CTX）等多种化疗药物的疗效或毒性，且近期研究显示其在免疫原性化疗的作用机制与抗癌免疫应答效率中发挥重要作用。

肠道微生物组改变与化疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药相关，而膳食补充特定菌株可提升机体对抗癌药物的应答。ICIs的应用是癌症治疗的范式转变，虽已成为多种实体瘤的标准治疗方案，但仍存在大量患者获益有限、同类型同生物标志物患者疗效差异大的问题；肠道微生物组作为宿主免疫的关键调控因素，既可作为ICIs应答的预测性生物标志物，也可作为治疗靶点提升疗效，将微生物组策略整合入ICIs治疗是改善临床结局的新兴方向。研究显示肠道微生物组与ICIs联合可协同促进CD8⁺、CD4⁺与γδ T细胞扩增，逆转CD8⁺T细胞耗竭，促进其向记忆或效应表型分化，放大抗肿瘤免疫应答；同时微生物组可合成转化多种代谢产物，通过调控局部与全身抗肿瘤免疫应答提升ICIs疗效。

α多样性（样本内微生物丰富度与均匀度）常作为肠道微生物生态系统稳定性的替代标志物，多样性降低常与菌群失调、免疫治疗应答下降相关；β多样性则量化个体或群体间微生物组成的差异，可用于识别与治疗应答、耐药、疾病进展相关的微生物组特征。α多样性可用于临床试验中监测治疗对微生物群落稳定性的影响，β多样性可用于患者分层，二者结合可为患者分层与生物标志物发现提供有效策略，助力将微生物组研究纳入精准肿瘤学试验。

3.1 调控肠道微生物组成预防抗肿瘤治疗相关毒性与不良反应

肠道微生物组可通过激活树突状细胞（DCs）增强抗程序性细胞死亡蛋白1（PD）-L1治疗的疗效，进而提升CD8阳性T细胞应答、增加肠道归巢CD4⁺T细胞以清除肿瘤；还可促进DC成熟、调控IL-12依赖的辅助性T细胞1（TH1）应答，恢复抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的治疗应答。免疫治疗不良反应也与菌群功能相关：无菌小鼠接受抗CTLA-4单抗治疗后定植脆弱拟杆菌，可促进浆细胞样DC在肠系膜淋巴结的聚集与成熟，进而促进固有层ICOS⁺Treg细胞增殖。目前已有多项临床试验探索通过FMT、益生菌、膳食干预等方式调控肠道微生物组，减轻抗癌治疗相关毒性、提升治疗有效性，覆盖泌尿生殖系统恶性肿瘤、肾细胞癌、盆腔肿瘤、CRC、乳腺癌、前列腺癌、妇科肿瘤、子宫内膜癌等多种疾病场景。

4 肠道微生物群在癌症治疗中的当前意义与未来展望

研究证实肠道微生物群可影响化疗、放疗、免疫治疗等癌症疗法的疗效与毒性，其组成改变受患者人口学特征、生理与营养状态、多重用药、癌症分期等因素调控。益生菌是足量摄入后可带来健康获益的活微生物，可通过竞争性取代致病菌维持菌群稳态，具有调控免疫、减轻结肠炎、降低血胆固醇、抑制致病菌等作用，还可通过竞争营养、黏附上皮细胞或黏液、分泌抑菌代谢产物预防肠道感染。益生元是可维持肠道微生物健康的膳食成分，临床试验显示其可提升瘤胃球菌属（Ruminococcus）、粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗氏菌属（Roseburia）、阿克曼氏菌属（Akkermansia）等益生菌的丰度；低聚糖类益生元可通过与细菌受体互作阻断病原体黏附上皮细胞，聚葡萄糖、果聚糖、半乳糖寡糖可提升双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳杆菌属（Lactobacillus）丰度并增加粪便丁酸盐浓度；菊粉可通过抑制葡糖醛酸酶活性、降低结肠pH值与吲哚、苯酚、对甲酚浓度减少癌前病变形成， agro-寡糖可调控SCFAs与次级胆汁酸生成，Lachnum多糖可通过调节肠道微生物组减轻炎症、降低肿瘤发生率。

4.1 化疗

研究证实肠道微生物组可影响多种癌症治疗方案的活性与疗效，调控机制包括易位、免疫调节、代谢、酶降解、多样性降低与生态变异等。CTX可改变肠道微生物组，促进革兰氏阳性菌易位至二级淋巴器官，诱导辅助性T细胞17（Th17）生成；抗生素清除革兰氏阳性菌的小鼠模型对CTX的抗肿瘤效应产生耐药，重新定植微生物可恢复CTX疗效，其他小鼠研究也显示屎肠球菌（Enterococcus hirae）、约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）、肠道巴恩斯氏菌（Barnesiella intestinihominis）等细菌可提升CTX抗肿瘤活性。另一种化疗药物奥沙利铂的抑瘤潜力也依赖微生物组：无菌小鼠中其疗效因瘤内活性氧生成减少而下降，患者使用抗生素后介导肿瘤消退的免疫细胞招募减少，促炎效应也相应减弱。

4.2 免疫治疗

ICIs通过激活T细胞启动抗肿瘤应答，包括阻断PD-1与配体PD-L1互作、靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）介导细胞毒性淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击。研究显示肠道微生物组可调控免疫治疗应答，双歧杆菌属、粪杆菌属、阿克曼氏菌属等特定细菌与免疫治疗效果正相关，已鉴定出11种可提升ICIs治疗疗效的菌株；肠道微生物组还与ICIs诱导的结肠炎相关，抗生素治疗后患者接受健康供体粪便浆液肠道微生物移植（IMT）可显著减轻结肠炎，将ICIs应答者的粪便移植至无菌或抗生素处理小鼠也可提升免疫治疗疗效，补充拟杆菌目、伯克氏菌目益生菌与FMT均可改善ICIs诱导的结肠炎。

肿瘤微环境（TME）中肿瘤细胞的糖酵解会增加局部乳酸浓度，乳酸累积常与TME内抗肿瘤免疫应答下降相关。肿瘤细胞通过分泌多种因子调控复杂的动态TME，其组成包括适应性免疫细胞（T细胞、B细胞）与先天免疫细胞（DCs、巨噬细胞、中性粒细胞、髓源性抑制细胞MDSCs、先天淋巴样细胞ILCs、自然杀伤细胞NK细胞）。机体抗肿瘤免疫应答高度依赖适应性免疫细胞，尤其是CD8⁺T细胞，其缺失会导致TME内免疫应答受损；调节性T细胞（Tregs，CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺T细胞亚群）可强力抑制抗肿瘤免疫应答；B细胞可通过分泌细胞因子直接调控T细胞，调节抗肿瘤免疫应答；先天免疫细胞也参与抗肿瘤免疫：DCs、中性粒细胞及MDSCs亚群、ILCs支持肿瘤特异性T细胞的交叉 priming，巨噬细胞吞噬病原体与TME组分，NK细胞提供直接细胞毒性作用，启动并维持免疫应答。免疫细胞对维持健康微生物群落至关重要，其功能受微生物组及其代谢产物调控：例如Th17/Treg平衡是癌症进展的关键，Th17过度炎症或Treg过度免疫抑制均可能诱发癌症；微生物代谢产物SCFAs、MTCs、次级胆汁酸可增加Th17细胞比例、减少Tregs，发挥抗肿瘤效应，而微生物来源的硫化氢则会破坏该平衡，促进肿瘤进展。

4.3 粪便微生物移植

FMT是将供体微生物转移至受体的新兴生物治疗手段，旨在恢复正常的肠道微生物生态系统。研究显示野生小鼠FMT可提升实验室小鼠对DSS/AOM诱导结直肠肿瘤发生的抵抗力，但FMT的获取方式、安全性问题与潜在疗效限制阻碍了其广泛应用，已报道的不良事件包括腹泻、便秘、腹胀，还存在多重耐药菌传播引发致命感染（如大肠杆菌菌血症）的风险，也可能传播肥胖、动脉粥样硬化等微生物组相关的慢性疾病。

目前研究已明确消化道与肿瘤组织微生物的存在与菌群失调、癌症发生、肿瘤进展、治疗应答密切相关，但对其全身影响的认知仍十分有限。未来需要更多动物模型与大样本临床队列研究明确微生物群在治疗疗效与毒性中的因果作用，且在将动物模型结果外推至人类时需考虑人与动物模型在微生物组与药物互作上的差异。当前微生物效应机制研究的同质性与一致性不足，主要源于方法学不统一，包括样本选择与采集、技术、数据质量、资源分析的变异，同一受试者不同部位（如消化道黏膜与粪便）的微生物组成与丰富度也存在差异。未来需优先开展菌株层面的解析，类似单细胞测序的思路明确不同宿主中特定菌株的调控通路，同时可利用患者来源类器官肿瘤球体等专用临床前模型在体外验证结果，衔接分子通路与实际应用。随着计算工具的发展与测序技术的进步，微生物组研究正从关联导向转向机制导向，仅关注特定细菌种类的有无不足以解释其对癌症的贡献，还需整合真菌微生物组与病毒组的研究，明确其与肠道细菌的互作如何影响癌症治疗应答。最终需要通过跨学科研究揭示宿主-微生物互作的分子与细胞通路，充分探索微生物种类、代谢产物与免疫细胞的关联，为不同肿瘤类型开发更精准的个性化医疗方案。

5 结论

大量临床前与临床研究已将肠道微生物群作为新兴研究方向，在提升治疗疗效、减轻治疗相关不良反应方面取得积极进展，目前已形成从FMT到口服益生菌的多种菌群调控策略，部分已进入标准化临床应用阶段。尽管不同细菌种类可导致差异化的临床结局，仍需更多研究阐明肠道微生物群与抗肿瘤治疗关联中更精准、更深层的潜在机制，这有望最终改善患者总体预后，推动更具针对性的临床应用落地。同一细菌菌株的不同亚型可引发不同的宿主免疫应答，这是宿主免疫应答异质性的重要来源，当前研究正探索将肠道微生物组图谱作为预测性生物标志物评估患者临床结局，结合特定微生物种类及其代谢产物的研究，有望开发基于个体微生物特征的新型诊断生物标志物与治疗策略，最终需要将微生物调控治疗整合入现有癌症管理体系，通过更深入的机制研究优化基于微生物组的癌症治疗方案。