《Cancer Reports》：Interleukin-37 in Cancer Angiogenesis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Perspectives
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背景：白细胞介素?37（Interleukin?37，IL?37）属于白细胞介素?1家族成员，是一种关键抗炎细胞因子，除抑制天然免疫反应外，在调控肿瘤发生尤其是血管生成中发挥重要作用。大量证据表明，IL?37通过抑制信号转导与转录激活因子3（Signal tr
背景：白细胞介素?37（Interleukin?37，IL?37）属于白细胞介素?1家族成员，是一种关键抗炎细胞因子，除抑制天然免疫反应外，在调控肿瘤发生尤其是血管生成中发挥重要作用。大量证据表明，IL?37通过抑制信号转导与转录激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、Wnt/β?连环蛋白（β?catenin）及Notch等关键信号通路，将促血管生成因子与抗血管生成因子的平衡向抗血管生成信号倾斜。在乳腺癌、肺癌、结直肠癌及肝细胞癌中，IL?37低表达与肿瘤微血管密度升高、疾病分期进展及预后不良密切相关。近期研究发现：在临床前模型中，IL?37过表达或外源性给药可降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，抑制缺氧诱导因子?1α（hypoxia?inducible factor?1α，HIF?1α），并上调血小板反应蛋白?1（thrombospondin?1，TSP?1）等抗血管生成因子表达。临床上，低IL?37水平可能作为预测生存及治疗反应的潜在生物标志物。结论：尽管研究结果令人鼓舞，但IL?37的临床转化仍面临挑战，包括优化递送系统、管理免疫抑制风险及开展严格对照的临床试验。IL?37主要由天然免疫细胞产生，可在肿瘤及间质区检测到，通过调控肿瘤微环境中的炎症与血管生成信号网络发挥治疗潜力。深入解析IL?37与上述关键通路的分子互作，并设计联合治疗策略，将为其临床应用奠定基础。
1 引言
白细胞介素?37（IL?37）是白细胞介素?1家族的重要成员，于2000年首次被鉴定。其编码基因位于人类2号染色体IL?18与IL?1β邻近的基因簇内，与这些基因存在结构与功能同源性。目前已发现五种剪接变体（IL?37a–e），其中IL?37b是研究最广泛的亚型。IL?37最初因其抗炎特性被确立为天然免疫反应的负调控因子，可抑制促炎细胞因子生成并在多种疾病模型中减轻炎症反应。由于小鼠缺乏IL?37直系同源物，其功能研究主要依赖表达人IL?37的转基因模型。生理条件下IL?37表达水平较低，但在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、IL?1β及肿瘤坏死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）等炎症刺激下显著上调。IL?37由单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞等天然免疫细胞产生，亦存在于上皮细胞和肿瘤细胞中，并在Toll样受体（Toll?like receptor，TLR）激活、病原体暴露及细胞因子刺激后表达升高。除急性炎症外，其在慢性炎症及肿瘤环境中亦上调，提示其可能调控持续性免疫反应。IL?37通过抑制核因子?κB（nuclear factor?κB，NF?κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）及STAT3通路，减少IL?6、IL?1β、TNF?α等介质释放，并调节免疫与代谢重编程，这些特性是其参与肿瘤进展与血管生成的基础。IL?37兼具细胞内与细胞外双重功能：细胞内形式可转位至细胞核，通过与Smad3相互作用抑制靶基因转录；细胞外形式则结合IL?18受体α亚基（IL?18Rα）及IL?1R8（又称SIGIRR），激活抗炎信号通路。除抗炎作用外，IL?37在肿瘤发生与血管生成中可能发挥双重功能，尤其通过调控肿瘤微环境及调节促血管生成与抗血管生成因子平衡实现。血管生成是肿瘤生长与进展的关键过程，使肿瘤克服氧扩散限制并促进转移，其受促血管生成与抗血管生成因子复杂互作调控，其中VEGF起核心作用。“血管生成开关”在促血管生成因子占优时被激活，导致原有血管萌发形成不稳定且通透性高的肿瘤相关血管网络。除VEGF通过VEGFR2信号传导外，Notch?Dll4、PI3K/AKT、STAT3、NF?κB及TGF?β等多条通路协同调控肿瘤微环境中内皮细胞增殖、迁移及血管重塑。肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞、缺氧诱导的HIF?1α激活及IL?6、TGF?β等细胞因子通过动态调节内皮行为与间质互作进一步影响血管生成结局。这些异常血管促进缺氧、局部炎症及转移潜能增强。鉴于这一多层次调控网络的复杂性，IL?37等调控炎症信号的细胞因子可能在多个阶段影响血管生成，包括抑制促血管生成转录程序、调节内皮激活或间接改变肿瘤来源的血管生成介质。重要的是，现有证据表明IL?37的抗血管生成效应并非一致，而是具有环境依赖性，受肿瘤类型、受体表达及微环境影响。不同于既往主要关注IL?37广谱抗炎与免疫调节作用的综述，本文聚焦其与肿瘤血管生成的机制互作，通过整合IL?37调控STAT3、NF?κB、Smad3及VEGF驱动信号网络的新兴数据，探讨环境依赖性效应如何解释不同肿瘤类型间的不一致现象。鉴于现有关于IL?37在肿瘤相关血管生成中的证据仍较零散且有时相互矛盾，有必要对其进行结构化机制重评估。因此，本综述批判性评估不同肿瘤背景下IL?37与血管生成调控相关的分子通路，强调肿瘤类型差异及微环境影响，并指出必须解决的关键转化缺口，以明确其在癌症中的治疗潜力。
2 肿瘤血管生成的机制概述：IL?37调控的意义
肿瘤血管生成始于“血管生成开关”，主要由缺氧诱导的HIF?1α稳定化驱动，进而转录激活VEGF及其他促血管生成介质。VEGF与内皮细胞上的VEGFR2结合后触发下游信号级联，包括PI3K/AKT、MAPK/ERK及STAT3通路，促进内皮细胞增殖、迁移与存活。内皮激活后，Notch?Dll4信号协调调控尖端细胞与柄细胞的分化，确保可控的血管萌发与定向生长。同时，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP?2与MMP?9）介导的细胞外基质重塑促进内皮细胞向周围间质侵袭。随后的血管成熟需要PDGF?B信号招募周细胞，并通过血管生成素?Tie2互作实现稳定。除内皮细胞内在机制外，肿瘤微环境对血管生成有关键塑造作用。肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞及IL?6、TGF?β等炎性细胞因子通过激活NF?κB与STAT3通路放大促血管生成信号网络。这些通路间的失调互作导致结构异常且功能低效的肿瘤血管。鉴于IL?37是炎症及STAT3/NF?κB依赖性信号的有效调节因子，其在机制上可能影响血管生成的多个层面：（1）抑制缺氧驱动的促血管生成转录程序；（2）间接调节肿瘤来源的VEGF与MMP表达；（3）改变肿瘤微环境中免疫细胞介导的血管生成支持。图示总结了这些相互关联的机制，突出IL?37与内皮信号通路及肿瘤微环境来源的血管生成介质的交汇点。理解这些机制交汇对于解读IL?37的环境依赖性血管效应至关重要。
3 IL?37及其对血管生成的总体效应
实验研究直接证明IL?37通过间接抑制细胞因子及直接调节内皮细胞功能调控肿瘤相关血管生成。在转基因纤维肉瘤模型中，IL?37表达显著降低瘤内微血管密度，伴随VEGF与IL?6分泌减少及血小板反应蛋白?1（TSP?1）表达升高，提示分子谱向抗血管生成偏移。除肿瘤介导效应外，IL?37可直接抑制内皮细胞功能。研究显示重组IL?37抑制人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的增殖、迁移及管形成能力，表明其在血管形成中具有细胞自主抑制作用。综上，IL?37可通过多种机制减弱血管生成，包括下调VEGF、IL?6、IL?8等促血管生成介质，抑制STAT3与NF?κB依赖性信号，以及诱导TSP?1与IL?10等抗血管生成因子。然而，来自其他肿瘤背景的新兴数据提示这些效应并非普遍抑制，肿瘤类型、受体表达及微环境组成在决定最终血管效应中起关键作用。
4 IL?37在特定癌症类型中的作用
4.1 乳腺癌
在乳腺癌中，IL?37被确认为肿瘤血管生成的强效负调控因子。患者组织分析显示IL?37表达与微血管密度及肿瘤进展呈负相关。体外与体内实验表明，IL?37通过降低VEGF表达及抑制新生血管形成来抑制肿瘤生长与转移。机制研究显示，IL?37通过抑制STAT3信号下调VEGF与MMP?9等促血管生成因子，最终减少乳腺癌小鼠模型的肿瘤生长与血管生成。
4.2 肺癌
在非小细胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）中，大量证据支持IL?37的抗血管生成作用。NSCLC细胞中IL?37表达升高可显著降低小鼠模型的肿瘤生长与血管密度，该效应归因于Akt/mTOR信号通路受抑，导致VEGF与碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等促血管生成因子表达下降。此外，IL?37通过抑制HIF?1α及其下游靶点VEGF的表达，抑制NSCLC细胞的缺氧诱导血管生成反应。
4.3 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）
CRC中IL?37表达显著降低，且其下调与疾病晚期、转移及预后较差相关。低IL?37水平与CRC组织中微血管密度升高及VEGF表达增加相关。IL?37通过抑制IL?6/STAT3通路抑制肿瘤生长与血管生成，减少癌细胞增殖与侵袭。临床队列研究证实低IL?37表达与更具侵袭性的恶性特征（高TNM分期、浸润与转移）相关，多变量分析确认IL?37是生存的独立预后指标，基于其水平的列线图可准确预测生存与疾病进展风险。分子层面，IL?37通过抑制Wnt/β?连环蛋白通路及其靶基因（如c?Myc与Cyclin D1）抑制增殖、迁移、侵袭及肿瘤干细胞样特性，并增强CRC细胞对化疗的敏感性。
4.4 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）
IL?37在HCC中显示出良好的抗血管生成效应。其表达与患者肿瘤大小、血管侵犯及不良预后呈负相关。体外与体内实验显示IL?37通过抑制IL?6/STAT3信号通路抑制HCC生长与血管生成。HCC组织中IL?37表达显著低于癌旁非肿瘤组织，并与血清甲胎蛋白（α?FP）水平呈负相关。IL?37诱导可使HepG2与MHCC97H细胞系中NF?κB蛋白水平分别降低56.50%与30.52%。此外，IL?37通过将Smad3磷酸化从致癌性JNK/pSmad3L/c?Myc亚型转向抑癌性pSmad3C/p21亚型，发挥关键的HCC进展调控作用。
4.5 其他癌症类型
在宫颈癌中，IL?37表达升高通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制肿瘤生长与血管生成，伴随VEGF与HIF?1α表达降低。肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）中，IL?37显著抑制细胞迁移与侵袭，下调VEGF、MMP?2及MMP?9，且肿瘤样本中高IL?37表达与患者更长生存期相关。黑色素瘤中，IL?37通过调节肿瘤微环境抑制肿瘤生长与血管化，机制上减少IL?6与TNF?α等炎性细胞因子分泌并抑制STAT3通路，使促血管生成与抗血管生成因子平衡向肿瘤抑制倾斜。总体而言，这些研究一致表明IL?37在多种恶性肿瘤中发挥抗血管生成与抗肿瘤效应，使其成为抑制癌症进展与转移的潜在治疗靶点。
5 IL?37在癌症血管生成中的分子机制
IL?37的抗血管生成效应通过复杂的分子通路与细胞调节网络介导，影响内皮细胞生长、存活与功能以及肿瘤微环境。
5.1 抑制促血管生成因子
IL?37抑制VEGF、IL?6及bFGF等关键血管生成相关基因的表达，从而减少内皮细胞刺激并限制新生血管形成。多项研究显示，乳腺癌、肺癌及CRC中较高IL?37表达与较低VEGF水平相关。
5.2 抑制血管生成信号通路
IL?37靶向多条血管生成诱导的关键分子通路，主要包括STAT3通路（调控VEGF与MMP?9表达）、Akt/mTOR通路（控制内皮细胞存活与增殖）、Wnt/β?连环蛋白通路（调控细胞迁移与侵袭）及Notch通路（调控内皮分化与血管分支）。这些通路的抑制阻断内皮细胞周期进程并阻止血管网络形成。此外，STAT3与HIF?1α的协同作用在缺氧肿瘤环境中进一步放大血管生成基因表达。
5.3 调节肿瘤微环境
IL?37通过抑制促炎细胞因子产生及减少M2型巨噬细胞浸润，使肿瘤微环境中促血管生成与抗血管生成因子平衡向血管抑制倾斜，缓解缺氧并减缓肿瘤生长。
5.4 对内皮细胞的直接作用
IL?37直接调节内皮细胞行为，抑制其增殖、迁移及管形成，该效应可能由Akt与STAT3磷酸化受抑及黏附分子下调介导。
5.5 调节缺氧反应
IL?37通过降低HIF?1α及其下游靶点VEGF与GLUT?1的表达抑制缺氧通路，从而减少癌细胞中缺氧驱动的血管生成。综上，IL?37通过协调抑制多条分子通路及调节肿瘤微环境，在抑制癌症相关血管生成中发挥多方面作用，凸显其开发新型抗血管生成治疗策略的重要潜力。
6 IL?37对血管生成的双重与环境依赖性效应
尽管多数临床前研究强调IL?37的抗血管生成特性，但新兴证据表明其对血管生成的调控具有环境依赖性而非普遍抑制。IL?37主要通过与IL?18Rα及SIGIRR（IL?1R8）互作抑制过度免疫激活，下调NF?κB、STAT3及MAPK信号通路。在以炎症驱动血管生成为特征的肿瘤背景下，这种抑制作用常导致VEGF生成减少及内皮细胞增殖受损。然而，IL?37的抗炎活性可能产生间接血管效应，在不同生物学背景下存在差异。在某些炎症或组织修复环境中，抑制过度免疫激活可能稳定内皮完整性并促进血管正常化而非退化。此外，肿瘤异质性（包括主导致癌通路差异、细胞因子环境及受体表达谱）可能影响IL?37信号最终抑制或调节血管生成。例如，主要由STAT3介导VEGF过表达的肿瘤可能对IL?37介导的抑制更敏感，而依赖替代促血管生成通路的肿瘤反应可能减弱。这些差异提示不应将IL?37简单视为统一的抗血管生成分子，其血管效应取决于肿瘤类型、微环境炎症程度、IL?37的细胞来源及下游信号网络的主导地位。因此，在得出普遍性结论前，有必要对不同实验模型进行系统性比较评估。
7 肿瘤血管生成中IL?37环境依赖性活性的决定因素
文献中关于IL?37与血管生成关系的表面矛盾可能并非实验不一致所致，而是反映了生物学异质性。首先，肿瘤类型特异的信号通路主导性是主要决定因素。以炎症驱动的STAT3或NF?κB激活为特征的肿瘤（如HCC与部分肺癌）可能对IL?37介导的促血管生成细胞因子抑制尤为敏感。相反，血管生成主要由不依赖炎症信号的缺氧诱导通路驱动的肿瘤可能反应性较弱。其次，肿瘤微环境显著影响IL?37活性。局部细胞因子环境（包括TGF?β、IL?6、VEGF及趋化因子）及免疫细胞组成（如巨噬细胞极化状态与髓系来源抑制细胞）可能改变IL?37信号结局。例如，富含TGF?β的环境可增强内皮细胞对IL?37的反应，提示联合信号可能改变血管生成平衡。第三，IL?37的细胞来源与递送方式可能导致观察结果差异。肿瘤细胞来源、免疫细胞来源及外源性重组IL?37可能启动不同的受体动力学与下游通路。不同肿瘤类型中IL?18Rα与IL?1R8表达水平的差异可能进一步调节信号强度与生物学结局。综上，这些因素强调IL?37不应被解释为普遍抗血管生成分子，其功能受肿瘤特异性信号结构、微环境背景及细胞起源共同塑造，需要对现有数据进行谨慎的分层解读。
8 治疗潜力与临床意义
IL?37的抗炎、免疫调节及抗血管生成特性使其成为癌症靶向治疗的有前景候选分子。潜在治疗策略包括：重组IL?37蛋白治疗，已在临床前模型中证明其可抑制肿瘤生长、炎症及新生血管形成；IL?37基因治疗，通过病毒或非病毒载体在肿瘤组织中诱导其表达；联合治疗，将IL?37与化疗、抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂（如抗?PD?1或抗?CTLA?4抗体）联用，以增强疗效并降低肿瘤免疫抵抗；生物标志物应用，血清或肿瘤组织中IL?37表达水平可作为诊断或预后标志物，其低表达与HCC、乳腺癌等多种癌症的肿瘤进展、血管生成增加及不良预后相关。虽然IL?37本身尚未进入肿瘤学临床试验，但其下游信号网络（VEGF、STAT3、TGF?β、NF?κB）的药物开发已证实具有临床转化价值。
9 从临床前前景到临床转化
临床前研究一致显示IL?37过表达或重组给药可抑制多种肿瘤模型中的VEGF、IL?6及MMPs等血管生成介质，但这些结果多来自基因转移、转基因小鼠或高剂量重组蛋白的受控实验系统，不一定反映临床可实现的药物条件。IL?37策略的转化面临若干未解挑战：最佳给药剂量尚未确定，特别是内源性生理水平与实验性过表达之间缺乏标准化比较；给药途径（全身重组蛋白、局部基因转移或纳米颗粒靶向）需在生物利用度与组织特异性方面仔细评估；IL?37的药代动力学与稳定性特征尚未在肿瘤学环境中系统表征；患者分层可能至关重要，因为具有高基线STAT3/NF?κB激活或特定受体表达模式的肿瘤可能对IL?37调节反应不同。
10 IL?37相关血管生成通路的转化背景
尽管IL?37治疗策略尚未进入肿瘤临床测试，但多条与其信号机制交叉的血管生成与炎症通路已是成熟的临床可成药靶点。抗VEGF策略（如贝伐珠单抗及VEGF靶向联合方案）在CRC与HCC等多种恶性肿瘤中显示显著生存获益。IL?6/STAT3信号抑制已在晚期实体瘤与炎症相关恶性肿瘤中探索，支持炎症?血管生成串扰的临床相关性。TGF?β通路靶向在特定癌症亚型（尤其是促纤维化与免疫抑制微环境的肿瘤）中显示临床活性。NF?κB相关信号调节仍是血液恶性肿瘤与炎症驱动癌症的既定策略。这些研究虽未直接评估IL?37作为治疗药物，但共同证明IL?37影响的血管生成与炎症网络具有临床可操作性，支持其作为未来免疫调节策略的生物合理性，同时强调在临床实施前需严格的临床前优化。
11 挑战与未来方向
尽管研究已阐明IL?37在多种癌症中的保护与抗血管生成作用，但将其从实验室转化为临床仍面临重大挑战。优化递送系统是首要障碍，病毒载体的安全性风险与宿主免疫反应限制了其应用，而纳米颗粒、水凝胶及脂质体平台提供了有前景的替代方案，未来研究应聚焦于可控、肿瘤特异的递送。安全性与副作用方面，IL?37广谱抗炎效应存在全身性免疫抑制或破坏自然免疫防御的风险，需要在长期动物模型与早期临床试验中进行充分的安全性评估。肿瘤耐药机制方面，与其他抗血管生成治疗类似，肿瘤可能通过激活替代通路（如FGF或Notch）或代谢重编程对IL?37产生耐药，未来研究需识别这些适应性机制并制定对策。联合治疗方面，IL?37有望与化疗、免疫治疗或抗血管生成药物联用，初步数据显示其与免疫检查点抑制剂具有协同效应，需进一步确定最佳组合、剂量与治疗顺序。临床试验方面，尽管下游通路已有成功靶向案例，IL?37本身尚未进入早期临床测试，开展设计严谨的转化研究是验证其治疗潜力的关键步骤。深入理解分子机制方面，未来研究应精确识别IL?37的下游靶点、其与STAT3、NF?κB、HIF?1α、Notch等通路在肿瘤微环境中与免疫及内皮细胞的串扰，为开发新型白细胞介素类药物奠定基础。现有证据在肿瘤类型、实验系统及生物学背景上具有显著异质性，STAT3与NF?κB的基线激活、受体表达谱及炎症环境可能关键影响IL?37反应性。因此，不能对其血管生成功能进行普适性概括，而应将其视为受肿瘤特异性炎症背景、微环境组成及通路主导地位塑造的环境依赖性调节因子。通过整合不同模型与恶性肿瘤的研究结果，本综述强调了反复出现的信号交汇点，并界定了IL?37发挥抗血管生成或环境调节效应的条件，未来需采用标准化实验框架、比较肿瘤模型及生理学相关给药策略来解决不一致性并建立明确的转化结论。
12 结论
IL?37作为一种多功能细胞因子，在抑制肿瘤生长与血管生成中发挥关键作用。通过抑制VEGF与HIF?1α等促血管生成因子，并靶向STAT3、Akt/mTOR、Wnt/β?连环蛋白及Notch等关键信号通路，IL?37将肿瘤微环境推向抗血管生成与免疫调节状态。实验证据表明，IL?37表达升高可减少肿瘤增殖、侵袭与转移，临床发现则凸显其作为多种癌症生物标志物与预后指标的潜力。尽管临床前结果提示IL?37可能是肿瘤血管生成的负调控因子，但在治疗转化前仍需解决若干特定挑战。首先，累积证据表明其具有环境依赖性双重活性，在某些肿瘤背景下发挥抗血管生成效应，而在特定炎症或缺氧条件下可能间接支持血管重塑。其次，观察到显著的肿瘤类型差异，受体表达（IL?18Rα与IL?1R8）、下游通路参与（STAT3、NF?κB、Smad3）及基线炎症背景均影响功能结局。第三，标准化给药策略尚未明确，特别是内源性表达、基因转移模型与重组蛋白给药之间存在差异。最后，鉴于IL?37广泛的免疫调节能力，需仔细评估其对正常组织的潜在脱靶效应，尤其是对血管稳态与全身免疫平衡的潜在影响。
