埃及接受放射治疗(放疗, RT)的儿童癌症患者中第二原发恶性肿瘤(Secondary Malignant Neoplasm, SMN)的发生率

《Cancer Reports》：Incidence of Second Malignancies Among Children Treated for Cancer With Radiotherapy in Egypt

　　

背景：儿童癌症幸存者（Childhood Cancer Survivor, CCS）面临继发性恶性新生物（Secondary Malignant Neoplasm, SMN）的风险，这是治疗的严重晚期效应。放射治疗（Radiotherapy, RT）和化疗（Chemotherapy, CT）可能是SMN的诱因。 目的：旨在测量埃及接受RT治疗的CCS中SMN的发生率及特征，并根据RT照射野和CT类型比较SMN的发生时间及位置。 方法与结果：研究人员进行了一项回顾性队列研究，对象为2009年至2015年在埃及开罗儿童医院接受原发性癌症放疗且年龄低于18岁的患者，随访至2021年。研究人员使用Fine and Gray法计算了总体及按原发性诊断分层的SMN发展累积发生率函数（Cumulative Incidence Function, CIF），包括所有SMN和照射野内SMN。研究人员使用Wilcoxon秩和检验比较了照射野内与照射野外SMN患者以及接受烷化剂与非烷化剂化疗患者之间的SMN发生时间。在3132名患者（60.1%为男性；中位年龄6.2岁）中，23人发生了SMN（11年累积发生率：1.85%，95% CI：0.84%–3.57%）。23例SMN中有8例（34.8%）发生在既往RT照射野内（11年累积发生率：2.71%，95% CI：1.32%–4.93%）。照射野内病例的中位SMN发生时间长于照射野外病例（7.9年，IQR：6.0–9.9 vs. 4.3年，IQR：2.7–5.6；p = 0.002）。按CT类型划分的SMN发生时间无显著差异。 结论：该队列中的SMN发生率与高收入国家相符。在埃及及类似环境中，对CCS进行强有力的长期随访至关重要。

该研究发表在《Cancer Reports》，针对埃及等中东和北非（MENA）地区缺乏儿童癌症幸存者（CCS）长期随访数据及第二原发恶性肿瘤（SMN）发生率研究的现状，研究人员开展了一项大样本回顾性队列研究。目前，尽管全球儿童癌症治疗进步显著提升了生存率，但治疗相关的晚期效应如SMN日益受到关注。SMN是CCS非复发相关健康死亡的最常见原因，其中放疗（RT）因致DNA突变及化疗（CT）因致癌作用均被认为是风险因素。然而，关于中低收入国家（LMICs）尤其是近20年内接受RT治疗的CCS队列数据极为匮乏。为此，研究人员以埃及开罗儿童医院（CCHE）2009年至2015年间收治的3132名接受RT治疗的18岁以下原发性癌症患者为队列，进行了直至2021年的长期随访。研究得出：11年SMN累积发生率为1.85%，其中34.8%的SMN发生于既往RT照射野内；照射野内SMN中位潜伏期（7.9年）显著长于照射野外（4.3年）；所有照射野内SMN均为实体瘤，而大多数照射野外SMN为血液系统恶性肿瘤；SMN发生率在不同原发性诊断间存在差异。这表明该埃及队列的SMN风险与高收入国家相当，强调了在类似环境中建立长期幸存者护理与登记系统的必要性。

为开展此项研究，研究人员采用了以下主要关键技术方法：基于电子病历提取3132名在2009年至2015年间于埃及CCHE接受RT治疗且年龄<18岁的原发性癌症患者数据，排除非埃及居民及V期肾母细胞瘤患者；定义结局为从首次入院登记至SMN诊断时间，并将SMN前死亡设为竞争风险；使用Fine and Gray法估算SMN及照射野内SMN的累积发生率函数（CIF），并按原发性诊断分层；使用Fisher精确检验分析SMN类型（血液系统vs实体瘤）与RT位置（照射野内vs外）的分布差异；使用Wilcoxon秩和检验比较不同组别（照射野内/外、烷化/非烷化CT）间SMN发生时间的差异；所有分析基于SAS 9.4软件完成，统计学显著性设定为p < 0.05。

1 Introduction

癌症是全球儿童发病和死亡的主要原因。尽管高收入国家的治疗进展使5年生存率大幅提升，但原发性癌症治疗引起的第二原发恶性肿瘤（SMN）成为长期健康的重要威胁，占5年生存者非复发健康相关死亡的约47.6%，且多在初始诊断20年后发生。放疗（RT）因DNA诱变作用、化疗（CT）因致癌作用及与遗传因素交互均是已知风险因素，其中烷化剂CT尤为突出。中东和北非（MENA）地区及全球近20年接受RT治疗的CCS队列SMN数据极为缺乏。本研究旨在描述埃及大型儿科癌症中心接受RT治疗的CCS患者中SMN的发生率。

2 Methods

研究人员开展了回顾性队列研究，对象为2009年1月至2015年12月在埃及CCHE诊断治疗且<18岁的原发性恶性肿瘤患者，随访至2021年12月。纳入需至少接受一全程RT，为埃及居民且无V期肾母细胞瘤。数据提取自电子病历，包括人口学、临床及治疗细节。SMN定义为治疗后发生的组织学性质不同的新发恶性肿瘤。暴露为SMN部位相对于既往RT野的位置（照射野内vs外）及CT分类（烷化剂vs非烷化剂）。随访时间从入院登记至SMN、死亡、失访或研究结束。主要结局为至SMN诊断时间，SMN前死亡为竞争风险。研究人员使用Fine and Gray法估算SMN及照射野内SMN的累积发生率函数（CIF），并按原发性诊断分层；分别估算血液系统和实体瘤SMN的CIF；使用Fisher精确检验分析SMN类型与RT位置的分布差异；使用Wilcoxon秩和检验比较SMN发生时间差异；分析使用SAS 9.4，p < 0.05为显著。

3 Results

最终分析纳入3132例患者（60.1%男性，中位年龄6.2岁）。中位随访5.7年，38.6%患者无SMN死亡（竞争事件），60.6% censored。23例（0.7%）发生SMN，11年累积发生率1.85%（95% CI: 0.84%–3.57%）。所有SMN患者均接受CT+RT，73.9%接受烷化剂CT。SMN发生率因原发性诊断而异：软组织肉瘤最高（5.39%），脑肿瘤最低（0.43%）。8例（34.8%）SMN位于RT照射野内，11年照射野内SMN累积发生率2.71%（95% CI: 1.32%–4.93%），多为骨肉瘤；照射野外多为急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）。烷化与非烷化CT组的SMN时间无显著差异（p=0.15）。照射野内SMN中位时间显著长于照射野外（7.9 vs 4.3年，p=0.002），符合放射诱发实体瘤较长潜伏期及CT相关血液肿瘤较早发生的生物学特征。按RT位置，SMN类型分布差异显著（p=0.0013）：照射野内全为实体瘤，照射野外73.3%为血液系统恶性肿瘤。11年实体瘤SMN累积发生率2.42%，血液系统SMN为0.60%（至最后观察事件6.7年）。

4 Discussion

该研究埃及RT治疗CCS的11年SMN累积发生率近2%，与预期随访时长一致，且约35%发生于RT照射野内。不同于单一肿瘤类型研究（如髓母细胞瘤，SMN几乎全在照射野内），此混合诊断队列中相当比例的血液系统SMN（AML/MDS）发生于照射野外，这主要归因于烷化剂CT的已知效应而非RT风险降低。多种因素可解释照射野内SMN比例相对较低：RT剂量异质性、监测偏倚、高竞争风险死亡率（近40%）截断长期观察（照射野内实体瘤如肉瘤潜伏期较长，均值7.5年），以及不同癌症类型的RT参数差异稀释信号。SMN类型分布与RT位置高度相关（p=0.0013），所有照射野内为实体瘤，多数照射野外为血液系统肿瘤，与RT诱发实体瘤及CT诱发血液肿瘤生物学一致；累积发生率轨迹亦显示实体瘤SMN全随访期渐增，血液系统SMN前7年聚集，反映不同潜伏期。研究支持烷化剂CT与SMN的关联，所有SMN患者均接受CT（多数为烷化剂）。照射野内SMN显著较长潜伏期（7.5 vs 4.0年）与已知生物学及加拿大多中心研究（RT至肉瘤诊断中位24.5年）一致，提示CT驱动的照射野外血液肿瘤发生较早，强调需对不同治疗暴露持续监测。研究优势包括大样本（尤其LMICs癌症研究）、随访至23岁、单一医院标准方案减少复发误判为SMN；CCHE覆盖近半埃及儿科癌症病例增强代表性。局限性：仅含接受RT的CCS、烷化剂CT样本小、随访11年可能低估尤其晚发实体瘤真累积发生率、缺乏详细RT参数（如射野大小、调强RT）限制因果推断、未考虑遗传易感性（如Li-Fraumeni、RB1）、死亡确认仅依医院记录可能漏报、少数SMN事件（n=23）使亚组分析及比例风险假设检验效能不足。此为MENA地区首批描述CCS的SMN研究之一，填补LMICs近期大队列数据空白；鉴于系统性登记缺失，晚期效应如SMN可能被低估，需建立具纵向随访能力的国家登记基础设施，随着LMICs儿科癌症生存率提升，支持幸存者的系统需并行建立。

Conclusion

该队列中SMN发生率与高收入国家匹配。在埃及及类似环境，对CCS进行强有力的长期随访至关重要。