被忽视的遗传性血管性水肿老年群体：来自ITACA注册研究的洞见

《Clinical and Translational Allergy》：The Neglected Older Adults in Hereditary Angioedema: Insights From the ITACA Registry

　　

摘要 背景：C1酯酶抑制剂缺陷型遗传性血管性水肿（HAE-C1INH）是一种累及全年龄段的罕见病，但老年群体的疾病严重程度、合并症及治疗特征尚未被系统表征。本研究旨在明确65岁及以上HAE-C1INH患者的临床特征与治疗模式。 方法：研究前瞻性收集意大利遗传性及获得性血管性水肿网络（ITACA）注册研究中10个月的患者数据。 结果：共纳入647例HAE-C1INH患者，其中女性343例（53%）；114例患者（17.6%）年龄≥65岁（女性68例，占58.6%）。该组平均年龄为74.3±7.5岁，首次症状出现平均年龄为19±15岁，确诊平均年龄为45.6±14.3岁。常见合并症包括高血压（59.6%）、血脂异常（28.9%）、冠状动脉疾病（14.0%）、糖尿病（14.0%）、内分泌疾病（14.0%）、肿瘤（12.3%）及乙型和丙型肝炎（11.4%）。研究期间半数老年患者（49%）发生过至少1次发作，8例（7%）发作频率＞0.5次/月。45例患者（39.5%）接受长期预防治疗（LTP），占所有LTP处方的15.9%：60%使用拉那利尤单抗，22.2%使用弱雄激素，13.3%使用贝罗司他，4.5%使用皮下注射C1INH浓缩制剂。各分析变量均未观察到性别差异。 结论：老年HAE-C1INH患者是具有重要临床意义的亚组，表现为持续的疾病活动与较高的合并症负担。新型疗法的可及性与指南推荐推动了LTP使用率上升，但从弱雄激素等传统非特异性治疗的转换仍不完全。

研究背景方面，C1酯酶抑制剂缺陷型遗传性血管性水肿（HAE-C1INH）是由SERPING1基因突变导致的常染色体显性罕见病，因C1酯酶抑制剂（C1INH）数量或功能缺陷引发缓激肽（BK）过度生成，导致反复皮下或黏膜下血管性水肿，可累及面部、气道、肢体、胃肠道等部位，严重时可危及生命。该病症状多在儿童期或青少年期起病，既往普遍认为随年龄增长发作会减轻，但现有证据提示老年阶段疾病活动可能持续存在。当前全球老龄化进程加速，发达国家65岁以上人群占比预计2050年将达36%，但老年HAE-C1INH患者始终缺乏系统研究：既未明确其疾病严重程度、合并症谱与治疗特征，也极少纳入临床试验，现行国际指南亦未针对该人群制定专门管理建议。加之老年患者普遍存在药代动力学改变、多重用药与生理功能衰退，亟需真实世界证据填补这一空白。为此，研究人员依托意大利全国HAE注册系统ITACA（Italian network for Hereditary and Acquired Angioedema），开展首项针对65岁及以上HAE-C1INH患者的大规模前瞻性队列研究，成果发表于《Clinical and Translational Allergy》。

关键技术方法层面，研究为多中心观察性前瞻性设计，依托ITACA注册研究平台（ClinicalTrials.gov ID NCT03828279），纳入经指南确诊的HAE-C1INH 1型或2型患者，由10家意大利参考中心于2023年1月1日至2024年10月30日期间完成随访。研究通过电子病例报告表（eCRF）采集人口学、诊断、合并症、发作特征、按需治疗（ODT）与长期预防治疗（LTP）数据，采用血管性水肿生活质量问卷（AE-QoL）评估生活质量，所有数据采集符合《赫尔辛基宣言》与欧盟通用数据保护条例（GDPR）。统计分析采用描述性统计与Poisson回归模型，比较不同性别的发作率差异并进行敏感性分析。

研究结果部分，首先为人群基本特征：共纳入647例HAE-C1INH患者，其中114例（17.6%）年龄≥65岁，均为白种人，平均年龄74.3±7.5岁（范围65~94岁），83.3%为1型，38.6%曾有喉部发作史。首次症状出现平均年龄为19±15.5岁，确诊延迟约25年，考虑与早年诊疗认知不足相关。其次为发作特征：49%患者在研究期间发生至少1次发作，7%发作频率＞0.5次/月；仅少数患者发作频率极高，去除这些极端值后未观察到性别差异，提示老年阶段疾病活动无统一性别效应。在详细记录的145次发作中，64%为中重度，53.8%累及腹部，平均缓解时间为32.7小时，44.8%发生在无任何预防措施的患者中。第三为合并症谱：最常见为高血压（59.6%），其次为血脂异常（28.9%）、冠状动脉疾病（14.0%）、糖尿病（14.0%）、内分泌疾病（14.0%）、肿瘤（12.3%）与乙型和丙型肝炎（11.4%），分布无性别差异。第四为治疗模式：所有患者均配备按需治疗药物，32例使用静脉血浆来源C1INH浓缩制剂，48例使用皮下注射艾替班特，12例两者均有。39.5%患者接受长期预防治疗（LTP），其中60.0%使用拉那利尤单抗，22.2%仍使用弱雄激素，13.3%使用贝罗司他，4.5%使用皮下C1INH浓缩制剂；新型药物正逐步替代弱雄激素，但转换尚未完成。第五为生活质量：仅21.9%患者完成血管性水肿生活质量问卷（AE-QoL），总分为34±12.2分，无性别差异，提示现有工具在该人群中的适用性仍需验证。

讨论与结论部分，研究证实老年HAE-C1INH患者占意大利患者总数的近五分之一，与意大利65岁以上普通人群占比接近，属于不可忽视的临床亚组。既往认为绝经后女性疾病活动会下降，但本研究发现老年阶段无明确性别差异，仅少数女性表现为极高发作负担，整体疾病活动呈高度异质性，近半数患者仍有发作，7%控制不佳。合并症负担与普通老年人群相似，但需注意弱雄激素可能带来的心血管与代谢风险。长期预防治疗的使用已向新型靶向药物转变，但弱雄激素的淘汰仍不彻底。研究局限性包括单国家白种人群、来自转诊中心的潜在选择偏倚、发作记录不完整与生活质量问卷应答率低。最终结论强调：老年HAE-C1INH患者疾病持续活动且合并症负担重，需针对性的个体化管理策略，未来应进一步提升对该群体的临床与研究关注度。