《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Diagnostic impact of interpretation criteria for [18F]PSMA-1007 PET/CT: Prospective comparison with CT and bone scan
编辑推荐：
PSMA报告与数据系统（PSMA Reporting and Data System, PSMA-RADS）已被提出用于标准化PSMA-PET的判读。然而，其诊断效能尚未得到充分验证。本研究旨在确定PSMA-PET的最佳判读标准，并将其诊断效能与常规影像学检查
PSMA报告与数据系统（PSMA Reporting and Data System, PSMA-RADS）已被提出用于标准化PSMA-PET的判读。然而，其诊断效能尚未得到充分验证。本研究旨在确定PSMA-PET的最佳判读标准，并将其诊断效能与常规影像学检查进行比较。本研究前瞻性纳入284例不同疾病分期的患者，均接受[1?F]PSMA-1007 PET/CT检查。研究人员采用基于PSMA-RADS分类、PSMA表达评分及最大标准化摄取值（SUVmax）的不同阳性阈值评估诊断效能，并与CT及骨扫描（bone scan, BS）进行比较。各PSMA-RADS分类的真阳性率被汇总分析。本研究共纳入771个病灶进行分析。PSMA-RADS相较于其他判读标准显示出更优的诊断效能。以PSMA-RADS-4作为阳性阈值，[1?F]PSMA-1007 PET/CT的灵敏度为78.5%，特异度为95.3%。PSMA-RADS-3将灵敏度提高至98.4%，但特异度降至58.8%。PSMA表达评分2的灵敏度为52.2%、特异度为99.3%，而SUVmax截断值5.7的灵敏度为72.6%、特异度为85.8%。当以PSMA-RADS-4作为阳性阈值时，PET/CT较CT（81.3% vs. 48.6%）和BS（84.5% vs. 65.7%）具有更高的灵敏度，同时也具有更高的准确度（83.2% vs. 56.2%以及87.6% vs. 74.5%）。PSMA-RADS-3病灶的真阳性率为69.7%，明显低于PSMA-RADS-4病灶（96.7%）。
前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性最常见的实体恶性肿瘤之一，尽管影像学评估在疾病分期和治疗决策中发挥着核心作用，但准确的病灶特征描述在临床实践中仍面临挑战。前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）在PCa细胞中高表达，PSMA靶向正电子发射断层显像/计算机断层显像（PET/CT）能够在无明显形态学改变的情况下实现肿瘤摄取的可视化。在已获批的PSMA靶向显像剂中，[1?F]PSMA-1007具有尿排泄低、盆腔背景低、PET图像分辨率更高以及较??Ga标记PSMA显像剂更好的可及性等优势。总体而言，PSMA PET/CT较包括CT和骨扫描（bone scan, BS）在内的常规影像学检查具有更高的诊断准确性，在PCa评估中的重要性日益凸显。PSMA表达还可见于肿瘤相关新生血管，有助于其他恶性肿瘤如乳腺癌的检出。然而，PSMA表达并非完全特异性地出现在肿瘤病灶中，正常组织或良性病变中也可观察到，因此PSMA PET/CT的临床应用可能受到阳性阈值选择的影响。
随着PSMA PET/CT临床应用的扩展，多种判读标准被提出，包括PSMA-RADS、前列腺癌分子影像标准化评估（Prostate Cancer Molecular Imaging Standardized Evaluation, PROMISE）、E-PSMA以及SUVmax等半定量指标，但PET阳性的统一定义仍然缺乏。阳性阈值的可变应用导致灵敏度和特异度报告结果的差异，各判读标准之间的一致性有限也给跨研究比较和临床决策带来困难。尽管近期发布的标准化PSMA PET/CT分析与报告共识反映了专家对按照PSMA-RADS报告诊断确定性的支持，但模棱两可的病灶仍较常见，其最佳判读方式仍存在争议。因此，有必要开展前瞻性研究以确定[1?F]PSMA-1007 PET/CT的最佳判读标准。
本研究由大阪大学医院开展，前瞻性纳入289例PCa患者，排除小细胞癌及影像数据缺失者后最终分析284例。患者涵盖初诊转移筛查、根治术后生化复发（biochemical recurrence, BCR）及激素敏感性PCa（hormone-sensitive prostate cancer, HSPC）、接受雄激素受体通路抑制剂治疗的非转移性去势抵抗性PCa（non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC），以及经CT和/或BS确认的转移性去势抵抗性PCa（metastatic CRPC, mCRPC）患者。部分患者接受重复[1?F]PSMA-1007 PET/CT随访。所有患者于注射[1?F]PSMA-1007（248.8±32.8 MBq）后60分钟行PET/CT扫描（Discovery 710，GE Healthcare），采用三维采集，有序子集期望最大化算法重建图像。诊断性CT和/或BS按照标准流程进行，与PET/CT检查间隔在±3个月内。
影像判读由核医学医师完成，诊断性CT由放射科医师评估。所有病灶按部位分为局部、淋巴结（lymph node, LN）、骨或其他转移灶，并采用三种分析标准进行评估：PSMA-RADS v2.0将病灶分为PSMA-RADS-1（明确良性）至PSMA-RADS-5（高摄取伴相应解剖结构异常）及PSMA-RADS-5T（先前转移灶经治后）；PSMA表达评分依据PROMISE v2，以病灶SUVmax与参考器官摄取比较分为0-3分；SUVmax通过球形感兴趣区测量。本研究特别定义了非特异性骨摄取（unspecified bone uptake, UBU）：高于血池但不超过血池两倍活度的局灶性骨摄取，且无相应CT异常发现。
病灶真阳性标准采用复合参考标准，满足以下至少一项即可：（1）组织病理学确认；（2）与其他影像学检查（CT、MRI或BS）结果一致；（3）治疗反应后摄取降低或进展导致摄取增加；（4）随访影像出现形态学改变；（5）病灶局部放疗后PSA下降且无全身治疗；（6）LN高摄取（SUVmax≥5.0，以血池为参考）无论是否肿大。基于该参考标准，每个病灶被归类为阳性、阴性或不确定。
统计分析采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析比较PSMA-RADS、PSMA-expression score和SUVmax的诊断效能，采用DeLong检验进行两两比较。SUVmax最佳截断值采用Youden指数确定。采用McNemar检验比较PSMA PET/CT与诊断性CT和BS的诊断效能。
研究结果显示，共识别873个病灶，经排除后771个可评估病灶纳入分析，其中623个阳性、148个阴性，102个因随访不足而归为不确定。在病灶水平，PSMA-RADS的ROC曲线下面积（area under curve, AUC）为0.931，显著优于PSMA表达评分（AUC=0.765）和SUVmax（AUC=0.828）（DeLong检验，均P<0.001）。亚组分析显示，PSMA-RADS在LN和骨病灶中均保持最高AUC，尽管LN病灶中PSMA-RADS与SUVmax的差异无统计学意义（P=0.6698）。
以PSMA-RADS-4为阳性阈值时，[1?F]PSMA-1007 PET/CT的灵敏度为78.5%、特异度为95.3%、准确度为90.8%；而PSMA-RADS-3将灵敏度提升至98.4%，但特异度降至58.8%，准确度为81.7%。PSMA-RADS-4在各区域均保持较高灵敏度，对LN和骨病灶的特异度尤为突出。PSMA表达评分1的灵敏度虽高达97.8%，但特异度仅7.4%；评分2则显著改善特异度至99.3%，但灵敏度降至52.2%。Youden指数确定的最佳SUVmax截断值为5.7，对应灵敏度72.6%、特异度85.8%、准确度75.1%。区域特异性分析显示，LN转移灶的SUVmax截断值降至4.9可提高灵敏度（72.1%至76.2%）同时维持100%特异度；骨转移灶SUVmax截断值升至8.1可降低灵敏度（72.3%至64.5%）但提高特异度（84.5%至96.1%）。
与常规影像学比较，在配对数据中（475个病灶有PET/CT和CT配对数据，267个病灶有PET/CT和BS配对数据），以PSMA-RADS-4为阈值，PSMA PET/CT的灵敏度显著高于CT（81.3% vs. 48.6%）和BS（84.5% vs. 65.7%，均P<0.001），特异度与CT（92.5% vs. 93.8%）和BS（94.2% vs. 93.0%）相当，准确度亦高于CT（83.2% vs. 56.2%）和BS（87.6% vs. 74.5%）。
各PSMA-RADS分类的真阳性率呈现显著差异（P<0.001）：PSMA-RADS-2为10.3%（10/97），PSMA-RADS-3为69.7%（124/178），PSMA-RADS-4为96.7%（204/211），PSMA-RADS-5和PSMA-RADS-5T均为100%。这种上升趋势在各区域尤其是骨转移灶中同样明显。值得注意的是，模棱两可病灶存在显著的区域异质性：PSMA-RADS-3A LN病灶的真阳性率高达87.1%（54/62），而PSMA-RADS-3B骨病灶仅为38.6%（27/70）。PSMA表达评分显示类似趋势：0分56.0%、1分67.6%、2分98.9%、3分100%。
在BCR患者中，以PSMA-RADS-3为标准时各PSA水平检测率均保持高位（PSA 0.2-0.5 ng/mL为95.0%，PSA>2 ng/mL为95.4%），无明显的PSA依赖性趋势；而PSMA-RADS-4则 restored clearer PSA-dependent increase in detection rates，从PSA 0.2-0.5 ng/mL的40.0%逐步升至PSA>2 ng/mL的77.1%（P<0.001）。在19例nmCRPC患者中，[1?F]PSMA-1007 PET/CT检出局部复发12例（63.2%）、转移性病灶6例（31.6%）。在mCRPC患者中，与CT相比PET/CT对局部、LN和骨病灶的检出率均更高（虽部分未达统计学意义）；与BS相比，PET/CT以PSMA-RADS-4为标准时检出率显著更高（87.5% vs. 65.0%，P=0.004）。
UBU在各疾病分期均有观察，总体患者水平发生率为59.2%（168/284），以肋骨（50.4%）、脊柱（21.5%）和盆腔（15.1%）最为常见，分布特征在各期别间相似。
在讨论部分，研究人员指出PSMA-RADS在ROC分析中表现最优，可能源于其整合了示踪剂摄取强度与病灶特征的复合判断，但该评估本质上依赖于相对视觉判断而非固定数值阈值，可能引入研究者依赖性变异影响标准化和可重复性。PSMA表达评分虽因简便性和广泛应用而被纳入研究，但其原本设计用于1??Lu-PSMA放射配体治疗的 eligibility评估和疗效监测，而非恶性鉴别。阈值选择对各标准诊断效能的影响显著：将PSMA-RADS-3归为阴性或将PSMA表达评分1升至2，均伴随灵敏度下降和特异度上升，这与Yin等利用[??Ga]PSMA-11 PET进行骨转移研究的发现一致。
各PSMA-RADS和PSMA表达评分类别的真阳性率随分类升高而递增，与先前报道的PSMA-RADS-4/5病灶恶性率更高相符。PSMA-RADS-3病灶的区域异质性提示单一SUVmax截断值的局限性：SUVmax受显像剂种类、PET设备代际、重建参数等多因素影响，难以跨中心统一设定。本研究区域特异性分析显示LN和骨转移灶的Youden优选SUVmax截断值存在差异，提示应谨慎在不同区域应用统一SUVmax标准，其更适合作为辅助参数而非独立诊断依据。
确立PSMA-RADS-4为最佳诊断阈值后，[1?F]PSMA-1007 PET/CT展现出较CT和BS更高的灵敏度和准确度，与既往不同疾病分期研究一致。该优势在低PSA水平的BCR患者和先前归类为非转移性的nmCRPC患者中尤为明显，支持其在常规影像学结果不明确时的精准评估价值。PSMA-RADS-3更适合作为筛查阈值，而PSMA-RADS-4更适合反映疾病进展风险和指导治疗决策。UBU作为[1?F]PSMA-1007的典型表现，在解读时需结合其解剖分布特点谨慎鉴别，避免误判为转移灶。
本研究局限性包括：单中心设计；并非所有病灶均经组织病理学确认，复合参考标准可能引入偏倚；仅针对[1?F]PSMA-1007，其他显像剂结果可能不同；基于注射后60分钟显像，不直接适用于延迟显像；未评估PSMA-RADS判读的观察者间一致性。
研究结论指出，本前瞻性研究表明判读标准和阳性阈值显著影响PSMA PET/CT效能，PSMA-RADS-4为[1?F]PSMA-1007 PET/CT提供了兼顾灵敏度与特异度的适当阳性阈值。在此阈值下，[1?F]PSMA-1007 PET/CT优于CT和BS，支持其在PCa管理中的临床实用价值。该论文发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。
