体重分层每3周给药一次的埃万妥单抗联合卡铂-培美曲塞治疗EGFR突变非小细胞肺癌的方案开发

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Development of the Weight-Tiered Q3W Regimen of Amivantamab in Combination With Carboplatin-Pemetrexed in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

　　

埃万妥单抗是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）和间质-上皮转化因子（MET）的双特异性抗体，最初通过加速批准作为单药用于治疗携带外显子20插入（Ex20ins）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。随后，埃万妥单抗联合卡铂-培美曲塞在Ex20ins突变NSCLC一线治疗及Ex19del或L858R突变NSCLC二线治疗中，相比单纯化疗显示出无进展生存期（PFS）延长。为支持与化疗联用，埃万妥单抗给药方案从每2周一次（Q2W）调整为每3周一次（Q3W）；两种方案均采用体重分层，分界值为80 kg。研究人员通过群体药代动力学（PK）和暴露-效应（E-R）分析支持该剂量调整。群体PK分析显示，Q3W方案的谷浓度与已获批Q2W方案相当，且两个体重层间暴露一致。校正混杂协变量后，PFS的E-R关系呈平坦特征。Q3W方案安全性总体可控，尽管作用机制相关不良事件存在正向E-R关系趋势。除体重外，无需针对其他协变量调整剂量。上述分析支持体重分层Q3W方案用于埃万妥单抗联合卡铂-培美曲塞的新适应症注册。本研究展示了适用性定量临床药理学分析如何在不开展大量剂量探索临床研究的前提下支持给药方案变更。

该研究由Johnson & Johnson资助，发表于《CPT: Pharmacometrics》。研究聚焦EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的临床需求：埃万妥单抗作为EGFR-MET双特异性抗体，单药Q2W方案已获批用于Ex20ins突变NSCLC二线治疗，但联合卡铂-培美曲塞（CP）化疗需匹配CP的Q3W给药周期，同时需保障疗效与安全性。为此研究人员开展剂量桥接研究，通过群体药代动力学（PopPK）与暴露-效应（E-R）分析，验证体重分层Q3W方案的科学性，最终支持其在Ex20ins突变一线及Ex19del/L858R突变二线治疗中的注册获批。

关键技术方法包括：基于CHRYSALIS、PAPILLON、MARIPOSA-2三项临床试验的队列数据，其中PAPILLON纳入初治Ex20ins突变NSCLC患者，MARIPOSA-2纳入奥希替尼进展后的Ex19del/L858R突变NSCLC患者；采用非线性混合效应模型（NONMEM）构建两室并行线性与米氏消除（Michaelis-Menten）的PopPK模型；通过模拟比较Q2W与Q3W方案的稳态谷浓度（C_trough,ss）与平均浓度（C_avg）；采用Cox比例风险模型分析暴露指标与PFS的关联，图形化探索暴露与安全终点的相关性。

研究结果如下：

3.1 群体药代动力学模型开发

基于CHRYSALIS与PAPILLON的16321份血药浓度数据，更新后的模型保留两室并行消除结构，新增基线白蛋白、年龄对清除率（CL）的影响，以及性别对中央室分布容积（V₁）的影响。模型参数除米氏常数（K_m）相对标准误为43.3%外，其余均<30%，预测校正视觉预测检查（pcVPC）显示模型拟合良好，且在MARIPOSA-2数据中验证有效。稳态时米氏消除占总清除的比例≤30%。

3.2 Q2W与Q3W方案的暴露匹配

模拟与观测结果均显示，Q3W方案的诱导期结束谷浓度（C_trough,max）与稳态谷浓度（C_trough,ss）与Q2W方案相当。伴随化疗未影响埃万妥单抗PK，PAPILLON中交叉接受单药的患者与联合治疗患者的谷浓度无差异。≥80 kg体重层的C_trough,ss略低于Q2W方案，但重叠区间显著。

3.3 PK暴露亚组分析

森林图显示，PAPILLON队列中<80 kg与≥80 kg层的稳态3周给药间隔药时曲线下面积（AUC_3weeks,ss）几何均值比（GMR）在0.8–1.25范围内，达到暴露等效。<80 kg层中70–80 kg亚组的AUC较<60 kg组低27%，女性AUC较男性高32%；但种族、肾功能、肝功能、脑转移史、ECOG评分、基线白蛋白及年龄等亚组的GMR均在等效范围内。MARIPOSA-2队列趋势一致，Ex19del与L858R突变患者暴露无差异。

3.4 PAPILLON研究的暴露-效应分析

151例联合治疗患者中，C_trough,1st、C_trough,max、C_{avg,1st cycle}三个暴露指标的三分位组间PFS无显著差异（log-rank检验p分别为0.159、0.056、0.094）。校正性别与脑转移史后，暴露指标未进一步改善PFS预测模型，系数置信区间包含0，证实E-R关系平坦。男性患者虽暴露较低但PFS未劣于女性，70–80 kg亚组暴露较低但PFS与<60 kg组相当，≥80 kg层PFS与其他体重组无差异。安全终点中，输注相关反应（IRR）发生率随首次输注结束浓度（C_eoi,1st）升高而降低，甲沟炎、便秘、低白蛋白血症的发生率随暴露升高呈上升趋势。

3.5 MARIPOSA-2研究的暴露-效应分析

123例联合治疗患者中，C_trough,1st与C_{avg,1st cycle}的三分位组间PFS无显著差异（p=0.22），C_trough,max三分位组间差异无临床意义（第二三分位PFS最优而非最高暴露组）。校正EGFR突变类型后，所有暴露指标均未显著影响PFS。安全终点趋势与PAPILLON一致：IRR发生率随C_eoi,1st升高而降低，低白蛋白血症发生率随暴露升高呈上升趋势。

讨论部分总结：埃万妥单抗单药Q2W方案已在350–1750 mg范围内证实线性PK与疗效平台期。Q3W方案通过剂量递增（每个体重层增加1–2支350 mg制剂）实现与Q2W的暴露匹配，两项III期研究均证实其较单纯CP显著延长PFS且安全性可控。PopPK与E-R分析支持80 kg作为体重分层界值：≥80 kg层C_trough,ss略低但未影响疗效，<80 kg层内70–80 kg亚组暴露较低但PFS无差异，无需调整界值。除体重外，性别、白蛋白、年龄虽影响PK但未导致临床相关暴露差异，无需剂量调整。本研究局限性在于联合治疗仅评估单一Q3W方案，但通过桥接已验证的单药剂量，结合可管理的AE谱与低剂量调整率，证实当前Q3W方案的风险获益比适宜。最终结论：体重分层Q3W方案可用于埃万妥单抗联合CP治疗Ex20ins突变NSCLC一线及Ex19del/L858R突变NSCLC二线治疗，为减少剂量探索研究、加速给药方案优化提供了定量临床药理学的实践范例。