靶向线粒体的二甲双胍类似物通过激活内质网应激相关蛋白折叠途径（ER stress-unfolded protein response pathway），促进胰腺癌细胞的凋亡

《Cell Death & Disease》：Mitochondria-targeted metformin analogs activate the ER stress-unfolded protein response pathway to drive apoptosis in pancreatic cancer

　　

摘要

越来越多的证据表明，逃避细胞凋亡和代谢重编程是胰腺癌生长、早期侵袭以及化疗耐药性的关键因素。基于我们之前的研究，我们探讨了一种经过合理设计的、针对线粒体的抗糖尿病药物二甲双胍衍生物Mito-Met₁₀在细胞培养模型和原位异种移植模型中的抗肿瘤潜力。通过MALDI质谱成像技术发现，治疗剂量的氟化Mito-Met₁₀能够优先聚集在胰腺肿瘤组织中，而非邻近的组织和肝脏中。该药物能够抑制肿瘤生长、减轻肿瘤重量，并在体内促进细胞凋亡。小鼠和人类胰腺癌细胞对Mito-Met₁₀表现出强烈的抗增殖活性，其半数有效浓度（IC₅₀）较低，并且在体外实验中能够诱导程序性细胞死亡。Seahorse代谢通量分析显示，Mito-Met₁₀处理后线粒体的基础呼吸和ATP依赖性呼吸均受到抑制，但糖酵解并未相应增强。无偏见的批量RNA测序结果显示，内质网应激和未折叠蛋白响应通路显著激活，这一现象在多种胰腺癌模型中通过qPCR得到验证，表明Mito-Met₁₀对这种应激反应的激活具有普遍性。Mito-Met₁₀还导致细胞质内出现大量空泡、线粒体肿胀以及线粒体膜电位丧失，这些现象均表明线粒体受到了严重损伤。此外，Mito-Met₁₀激活了PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路，包括ATF4及其下游促凋亡转录程序的上调。通过药物抑制ISR（内质网应激反应）可以阻断凋亡信号通路，从而证实PERK-eIF2α-ATF4-CHOP介导的ISR激活在Mito-Met₁₀的抗肿瘤作用中起着关键作用。与这些发现一致的是，接受Mito-Met₁₀治疗的小鼠的肿瘤组织中ATF4蛋白表达水平高于对照组。综上所述，本研究将线粒体应激与内质网应激相关的细胞凋亡联系起来，并指出线粒体应激是一个可被利用的脆弱性，可以通过调控这一机制来增强胰腺癌的抗肿瘤反应。

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