SNORD60介导的KCP 2′-O-甲基化增强了肝母细胞瘤对铁死亡（ferroptosis）的敏感性

《Cell Death Discovery》：SNORD60-mediated 2′-O-methylation of KCP enhances ferroptosis sensitivity in hepatoblastoma

　　

摘要

由于癌症本身具有或后天获得了对铁死亡（ferroptosis）的敏感性，铁死亡逐渐成为癌症治疗的新靶点。小核仁RNA（snoRNA）介导的mRNA修饰在调控铁死亡和支持肿瘤细胞适应方面起着关键作用。然而，box C/D结构类型的snoRNA SNORD60在肝母细胞瘤（HB）中的功能和机制仍不明确。本研究发现，SNORD60在HB组织中的表达显著下调，恢复其表达可抑制HB细胞的增殖，并在体外和体内诱导铁死亡。机制上，SNORD60引导kielin/chordin样蛋白（KCP）mRNA的2′-O-甲基化（Nm）修饰，并通过解除Nm位点附近的G四联体结构加速其降解。此外，沉默KCP可通过抑制ATF4介导的SLC7A11基因转录来诱导脂质过氧化和铁死亡。另外，HB患者的血浆KCP蛋白水平显著高于健康个体，这表明KCP可作为HB的可靠无创诊断生物标志物。高水平的KCP表达与患者预后不良相关。总体而言，我们的研究结果表明，SNORD60介导的KCP Nm修饰可防止肿瘤细胞逃避铁死亡并抑制肿瘤进展。这一SNORD60/KCP轴构成了HB治疗中的一个新靶点。

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