《HemaSphere》：Prognostic value of measurable residual disease in high-risk MDS after intensive chemotherapy in HOVON-SAKK studies
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骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一类异质性克隆性造血干细胞疾病，其治疗反应评估始终面临挑战。在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中，多参数流式细胞术检测的可测量残留病（m
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一类异质性克隆性造血干细胞疾病，其治疗反应评估始终面临挑战。在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中，多参数流式细胞术检测的可测量残留病（measurable residual disease, MRD）已被证实具有明确预后价值，并可指导两疗程高强度化疗后的治疗决策，但其在高危MDS（high-risk MDS, hrMDS）中的作用尚不明确。研究人员旨在明确多参数流式细胞术检测的可测量残留病（MFC-MRD，截断值设定为0.1%）对接受高强度治疗的hrMDS患者总体生存（overall survival, OS）及累积复发率（cumulative incidence of relapse, CIR）的预后影响。通过对既往HOVON-SAKK MDS/AML临床试验入组的3269例患者进行严格筛选，最终纳入91例符合ICC 2022诊断标准的hrMDS患者并完成MFC-MRD检测。结果显示，24%的患者呈MFC-MRD阳性，该类患者生存结局显著更差（5年OS：22.7% vs. 43.7%；P=0.010），复发风险更高（5年CIR：72.7% vs. 47.2%；P=0.014）。在多变量分析中，经试验分层并校正包括双等位基因TP53突变在内的多个混杂因素后，MFC-MRD阳性仍与更差的OS（风险比[hazard ratio, HR] 2.12 [95% CI 1.15–3.90]；P=0.017）及更高的CIR（亚分布HR 2.15 [95% CI 1.11–4.14]；P=0.022）独立相关。为进一步排除异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）的潜在混杂效应，研究人员额外开展敏感性分析，结果证实MRD阳性与不良生存结局的关联依然显著。最后，探索性跨疾病比较显示，MRD阴性（MRDneg）的hrMDS患者的生存结局与MRD阳性（MRDpos）的AML患者相似。上述发现明确了MFC-MRD在接受高强度治疗的hrMDS中的预后价值，为开展基于MRD指导移植及巩固治疗策略的前瞻性临床试验提供了依据。
该研究发表于《HemaSphere》，针对高危骨髓增生异常综合征（high-risk myelodysplastic syndromes, hrMDS）治疗后疗效评估缺乏精准生物标志物的临床痛点展开。当前hrMDS的治疗反应判定主要依赖形态学原始细胞比例，尚未将可测量残留病（measurable residual disease, MRD）纳入常规标准，而急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）领域已确立多参数流式细胞术MRD（multiparametric flow cytometry MRD, MFC-MRD）的预后地位，hrMDS中相关证据严重不足，限制了个体化治疗决策的制定。
研究人员基于荷兰-比利时血液肿瘤协作组（HOVON）与瑞士临床癌症研究组（SAKK）的6项连续AML/MDS临床试验队列，筛选出91例完成两疗程高强度化疗并达到形态学完全缓解、同时具备诊断期白血病相关免疫表型（leukemia-associated immunophenotype, LAIP）及合格骨髓样本的ICC 2022定义的hrMDS患者，采用统一的MFC-MRD检测方案（截断值0.1%），通过长期随访数据评估其对生存及复发的预后价值，并校正遗传学风险、移植状态等混杂因素。
关键技术方法包括：回顾性纳入2006年至2019年HOVON-SAKK六项临床试验的hrMDS患者队列，按ELN 2022标准筛选合格样本；采用中心化多参数流式细胞术检测骨髓MFC-MRD，以0.1%为阳性截断值；应用Kaplan-Meier法及Aalen-Johansen法分别绘制总体生存（OS）及累积复发率（CIR）曲线，采用多变量Cox回归及Fine-Gray竞争风险模型验证独立预后价值，并通过时间依赖性协变量敏感性分析排除异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的混杂偏倚；开展探索性跨疾病比较分析hrMDS与AML的生存差异。
研究结果如下：
患者特征：最终纳入91例hrMDS患者，中位年龄59岁，男性占64%，24%为MFC-MRD阳性；MRD阳性组双等位基因TP53突变及高危细胞遗传学异常比例显著高于阴性组，两组基线特征除遗传学指标外无显著差异，排除样本筛选偏倚。
MFC-MRD在hrMDS中的预后影响：单变量分析显示MRD阳性患者5年OS仅为22.7%，显著低于阴性组的43.7%（P=0.01）；5年CIR达72.7%，显著高于阴性组的47.2%（P=0.01）。多变量校正后，MRD阳性仍独立预测更差OS（校正HR 2.12，P=0.02）及更高复发风险（校正亚分布HR 2.15，P=0.02）；敏感性分析纳入allo-HSCT作为时间依赖性协变量后，该关联依然稳健。
携带双等位基因TP53突变的hrMDS患者：该亚组共12例，整体预后极差，中位OS仅4个月（MRD阳性）vs 14个月（MRD阴性），因样本量有限未进行正式统计学推断，但提示MRD在该高危亚组中可能仍有分层价值。
hrMDS与AML的比较：探索性分析显示，接受相同高强度化疗方案的hrMDS患者5年OS及CIR与ELN 2022定义为预后不良风险的AML患者无显著差异；值得注意的是，MRD阴性的hrMDS患者生存结局与MRD阳性的AML患者相当，提示hrMDS的疾病生物学侵袭性与高危AML接近。
讨论与结论部分指出，本研究首次在严格筛选的、接受高强度化疗的hrMDS队列中证实，两疗程化疗后MFC-MRD状态是独立于遗传学风险的预后标志物，其预后价值不受移植状态影响。尽管当前MFC-MRD检测方案沿用AML标准，但结果在ICC 2022及WHO 2022分类下均保持一致，验证了结论的稳健性。研究同时发现hrMDS的整体生存与高危AML相似，支持将allo-HSCT作为适合患者的主要巩固手段。但研究也存在局限：仅纳入体能状态较好的高强度化疗人群，结果不能直接推广至所有hrMDS患者；MFC-MRD检测在MDS中存在样本不可评估比例较高的问题，未来需优化MDS特异性检测panel。总体而言，该研究为将MFC-MRD纳入hrMDS临床试验及精准管理提供了关键循证依据，提示AML领域的MRD指导策略不能直接外推至hrMDS，需开展疾病特异性验证与优化。
