《Internal Medicine Journal》：Influence of MASLD and MAFLD on long-term extrahepatic cancer incidence and cancer mortality in regional Australia
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癌症是全球第二大死亡原因，其病理生理学涉及可改变和不可改变的多种危险因素。吸烟、饮酒、饮食及生活方式相关行为因素在致癌过程中发挥关键作用，这些因素可导致肥胖和胰岛素抵抗。代谢相关脂肪性肝病（metabolic (dysfunction)-associated
癌症是全球第二大死亡原因，其病理生理学涉及可改变和不可改变的多种危险因素。吸烟、饮酒、饮食及生活方式相关行为因素在致癌过程中发挥关键作用，这些因素可导致肥胖和胰岛素抵抗。代谢相关脂肪性肝病（metabolic (dysfunction)-associated steatotic liver disease, MASLD)及其相关概念代谢相关脂肪性肝病（metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease, MAFLD)被认为是代谢综合征（metabolic syndrome, MetS)的肝脏表现。纵向结局研究一致表明，脂肪性肝病（fatty liver disease, FLD)患者的死亡主要归因于肝外癌症和心血管疾病（cardiovascular disease, CVD)，显著超过肝脏相关死亡率。然而，关于MASLD和/或MAFLD是否独立增加肝外癌症死亡风险，现有数据存在矛盾。此外，命名法的转变及伴随的诊断标准差异可能导致不同FLD状况之间结局的不同。MASLD是一种排除性诊断，而MAFLD是一种包容性诊断，允许任何其他原因肝病的共存。值得注意的是，在高收入国家，MASLD与MAFLD患病率差异的很大一部分由后者中同时存在的酒精相关肝病解释，这可能加剧肝外癌症风险，鉴于乙醇的已知致癌作用。
研究人员基于Crossroads 1队列开展了一项研究，该队列于2001至2003年间从澳大利亚维多利亚州主要区域性地区随机选取社区居住成年人，进行健康和疾病的横断面调查，并包含一个嵌套的临床亚研究——Crossroads未诊断疾病研究（Crossroads Undiagnosed Disease Study, CUDS)。研究纳入1,454名参与CUDS的成人，通过政府家庭名单随机选择，进行全面的健康状况评估，包括人口学细节、人体测量、健康、饮食和生活方式行为问卷，以及全血细胞计数、肝肾功能、空腹血脂等实验室检测；无已知糖尿病者还接受口服葡萄糖耐量试验。
FLD定义为脂肪性肝指数（fatty liver index, FLI)≥60。MASLD按照原始共识标准定义：存在FLD、无替代性肝病原因（包括通过自报生活方式问卷评估的过量饮酒：男性≥210 g/周，女性≥140 g/周）、且至少具有一项代谢危险因素。MAFLD定义为存在FLD且符合以下至少一项：(1)超重/肥胖（亚洲人群体重指数（body mass index, BMI)≥23 kg/m2，其他种族≥25 kg/m2）；(2)2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM)；和/或(3)原始标准中提出的"代谢功能障碍"，排除高敏C反应蛋白和稳态模型评估-胰岛素抵抗指数因未测量。
主要结局为肝外癌症相关死亡率（作为主要死亡原因）；次要结局包括特定肝外癌症死因及特定肝外癌症的发病率（非致命和致命）。纵向结局数据通过CUDS与急诊就诊、医院入院、死亡和癌症登记数据集的链接获取，由维多利亚州数据链接中心监管，该中心为维多利亚州医疗保健相关数据集的政府托管机构，汇总全州所有公立和私立医院及癌症筛查登记处的通知。参与者的死亡原因数据额外从澳大利亚统计局获取。急诊就诊和死亡登记数据自参与者入组CUDS起即可用，而医院入院和癌症登记数据分别从各自数据集建立之日起可用（分别为2007年7月1日和2008年1月1日）。所有长期结局均按照国际疾病分类及相关健康问题统计分类第十版（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th revision, ICD-10）编码。参与者被认为存活至死亡或数据链接最终日期（2022年10月31日）截尾。
统计分析采用Cox比例风险回归进行单变量和多变量预测模型，报告风险比（hazard ratios, HRs)及95%置信区间（confidence intervals, CIs)。多变量模型基于现有文献先验构建：模型1调整年龄和性别；模型2额外调整种族和出生地点（二分类为澳大利亚出生或非澳大利亚出生）；模型3额外调整吸烟（以非吸烟者作为参照）、饮食充足性、红肉摄入（是/否）和过量饮酒（是/否）；模型4额外调整T2DM和阿司匹林使用。FLD与癌症发病的关系亦使用完全调整的模型4进行Cox回归模型分析，排除基线时已有特定癌症类型诊断的个体，并将非癌症死亡作为竞争风险。性别特异性恶性肿瘤（前列腺、乳腺和妇科）按各生物性别分别报告。亚组分析调查性别间肝外癌症死亡率和发病率差异，调整模型4（除性别外）。
该研究基于澳大利亚区域性社区随机选取的成年人群队列，探讨了MASLD和MAFLD与肝外癌症死亡率及发病率之间的关联。
研究背景方面，全球范围内癌症是第二大死亡原因，肥胖和胰岛素抵抗等行为相关危险因素在致癌过程中发挥重要作用。MASLD和MAFLD作为代谢综合征的肝脏表现，其患者死亡主要归因于肝外癌症和心血管疾病，而非肝脏相关疾病。然而，这两种疾病是否独立增加肝外癌症死亡风险尚存争议；同时，MASLD（排除性诊断）与MAFLD（包容性诊断）在诊断标准上的差异，尤其MAFLD允许酒精相关肝病等其他病因共存，可能导致两者在肝外癌症风险上存在差异。此前尚无澳大利亚研究评估MASLD和/或MAFLD对肝外癌症发病率和死亡率的影响，而区域性人群的数据尤为缺乏。
研究人员开展的这项研究纳入1,324名MASLD分析和1,444名MAFLD分析的参与者，来自2001至2003年间澳大利亚维多利亚州区域性Crossroads 1队列的随机样本。基线时MASLD患病率为35.4%（n=469），MAFLD患病率为40.7%（n=588）。中位随访时间为19.7年（四分位距19.1–20.1年）。研究得出以下核心结论：MASLD和MAFLD均与肝外癌症死亡风险增加无关；但两种FLD均与结直肠癌发病率增加显著相关，该关联在女性中尤为明显。这一发现对理解代谢性肝病与肝外恶性肿瘤的关联具有重要公共卫生意义，提示在区域性人群中需关注FLD患者的结直肠癌筛查，尤其女性群体。
研究采用的关键技术方法包括：基于Crossroads 1队列的社区随机抽样；通过维多利亚州数据链接中心实现与急诊、医院入院、死亡登记及癌症 registry 数据集的纵向链接；采用Cox比例风险回归模型进行单变量和多变量分析，构建四级递进调整模型；使用竞争风险Cox回归评估特定癌症发病率，并将非癌症死亡作为竞争风险；设定敏感性分析比较FLI<30的明确无FLD对照组，并排除既往任何肝外恶性肿瘤诊断者。
研究结果部分，死亡率分析显示：在总计24,112人年（MASLD队列）和26,111人年（MAFLD队列）的随访中，共有298例死亡，其中98例归因于肝外癌症。单变量分析中MAFLD（HR 1.52, 95% CI 1.02–2.26）但未达到统计学显著性的MASLD（HR 1.37, 95% CI 0.89–2.11）与肝外癌症死亡风险增加相关；然而在任何多变量模型中，MAFLD均不再保持为独立危险因素（模型4：MASLD调整后HR 1.06, 95% CI 0.66–1.69；MAFLD调整后HR 1.29, 95% CI 0.84–1.96）。MAFLD参与者前列腺 cancer 死亡风险显著升高，但其他特定癌症死亡类型未见组间差异。
发病率分析显示：调整相关混杂因素后（模型4），MASLD和MAFLD参与者结直肠 cancer 发病风险均高于无FLD者（MASLD：调整后次级风险比（adjusted sub-hazard ratio, sHR) 2.90, 95% CI 1.17–7.17；MAFLD：sHR 3.15, 95% CI 1.43–6.96）；MAFLD还与任何消化 tract 癌症风险升高相关（sHR 2.02, 95% CI 1.08–3.75）。排除既往任何肝外癌症诊断参与者的敏感性分析未改变结果。性别分层分析进一步揭示：女性中两种FLD均与结直肠 cancer 风险增加相关（MASLD：sHR 4.32, 95% CI 1.57–11.91；MAFLD：sHR 3.89, 95% CI 1.53–9.91），而男性中未观察到显著差异（MASLD：sHR 1.22, 95% CI 0.25–5.82；MAFLD：sHR 2.29, 95% CI 0.51–10.35）。
讨论部分，研究人员指出该纵向研究的主要发现在于：澳大利亚区域性社区居住成人队列中，MASLD和MAFLD均未独立增加肝外癌症相关死亡风险；但两种FLD均与结直肠 cancer 发病率增加相关，该差异在女性中尤为突出。关于肝外癌症死亡率，现有研究结论不一致：瑞典一项大型匹配队列研究（10,568例活检证实MASLD）显示肝外癌症死亡风险增加2.16倍，但约90%参与者为北欧出生，泛化性受限；韩国大型研究（>300,000人）显示MASLD与女性而非男性癌症相关死亡风险升高相关；美国较小队列研究（~12,000人）则未检出差异。本研究未检出差异可能源于检验效能不足（type II错误），需要更大规模队列进一步验证。
关于肝外癌症发病率，两项大型荟萃分析显示MASLD与消化 tract、甲状腺、肺、乳腺、泌尿 tract 和女性生殖 tract 等多种癌症风险增加相关，HRs 介于1.30至2.60之间，但多数研究来源于东南亚国家且存在偏倚风险。本研究仅检出结直肠 cancer 发病率显著增加，可能同样与检验效能有关。MASLD与MAFLD在肝外癌症风险上的差异尚不明确：韩国研究显示仅MAFLD与结直肠 cancer 最高风险相关，中国研究则提示MASLD-MAFLD一致者风险最高，因此需要更大规模、不同地理区域或多民族队列研究以明确。
性别差异方面，女性FLD患者结直肠 cancer 风险增加三倍是本研究需特别关注的发现。Zhou等的荟萃分析显示女性MASLD患者肝外癌症发病风险较男性高44%，但未按癌症类型分层。本研究中女性FLD患者更可能摄入红肉，而男性FLD患者更可能使用阿司匹林，这可能部分解释性别差异，鉴于红肉摄入与结直肠 cancer 的已知关联及阿司匹林的化学预防作用。Alternatively，未测量的混杂因素（包括性激素水平差异）或性别与测量危险因素之间的交互作用可能发挥影响。由于此为亚组分析，亦不能排除type I错误的可能。
研究优势包括随机选取的社区队列、长期随访时间、以及在多变量模型中对行为危险因素的调查。局限性包括：可能因检验效能不足而未能检出显著差异；因BMI和腰围与FLI存在共线性风险而未能调整肥胖指标；数据链接研究固有的错编码或非编码风险；20%参与者未成功链接（原因未明，可能与研究期间未在维多利亚州使用医疗服务有关）；癌症登记建立早期（2007-2008年前）可能遗漏结局事件；以及单地区区域性队列向大都市人群或其他地理区域外推的不确定性。
研究结论：MASLD和MAFLD均未独立增加肝外癌症相关死亡风险，但两者均与结直肠 cancer 发病风险增加相关，该关联在女性中尤为明显。
