基于连续DNA甲基化去卷积技术的替代方法，用于评估慢性淋巴细胞白血病中B细胞的分化状态

《Communications Medicine》：Continuous DNA methylation deconvolution-based surrogate for B-cell differentiation state in chronic lymphocytic leukemia

　　

摘要

背景

慢性淋巴细胞白血病（CLL）在临床上被分为两类：IGHV突变型（M-CLL）和IGHV非突变型（U-CLL）。我们的目标是建立一个连续的表观遗传状态指标，以反映B细胞分化的各个阶段，因为CLL肿瘤可能源于这些分化过程。

方法

我们在纯化的CLL样本（共89个样本）中测量了基因组范围内的DNA甲基化水平，并利用基于参考序列的细胞解卷积技术，开发出一个从B细胞幼稚型到B细胞记忆型阶段的连续表观遗传相似性指标（B-Index）。我们利用B-Index来检测CLL不同分化阶段中的表观基因组变化。同时，我们还分析了U-CLL与正常B细胞类型的表观遗传相似性，以及肿瘤负荷的表观遗传相关因素。

结果

研究发现，B-Index能够准确地将CLL分为不同的临床亚型（准确率为98.8%），其表观遗传信号比IGHV基因序列的相似度更具代表性，并且在不同的临床亚组内部也存在额外的表观遗传差异。研究显示，U-CLL在表观遗传上更接近B记忆细胞，而非B幼稚细胞，这与之前的研究结果一致。U-CLL的B记忆细胞分化过程富集了与生发中心激活途径相关的转录因子结合位点。此外，我们还发现了一种与肿瘤负荷相关的表观遗传信号，这种信号主要与Epstein-Barr病毒转录因子的结合位点相关。

结论

我们的分析表明，CLL肿瘤中存在的表观遗传状态比临床分类系统所识别的更多。我们的方法可以用于其他肿瘤类型的表观遗传状态连续指标的测定。