《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：AI-driven multimodal retinal imaging for early detection and risk stratification of vascular and neurodegenerative diseases
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系统性血管性疾病与神经退行性疾病是全球致残和死亡的重要原因，主要归因于诊断阶段偏晚以及现有筛查工具成本较高。人工智能（Artificial Intelligence, AI）与多模态视网膜成像为早期风险分层及纵向监测提供了一种无创且可行的方法。该综述强调，视网
系统性血管性疾病与神经退行性疾病是全球致残和死亡的重要原因，主要归因于诊断阶段偏晚以及现有筛查工具成本较高。人工智能（Artificial Intelligence, AI）与多模态视网膜成像为早期风险分层及纵向监测提供了一种无创且可行的方法。该综述强调，视网膜血管系统与神经层的变化可作为心血管、代谢性及神经系统疾病相关潜在病理生理过程的标志。文中综述了关键视网膜成像方式，如眼底照相、光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）、OCT血管成像（Optical Coherence Tomography Angiography, OCTA），以及近年来发展的代谢敏感型成像技术，并阐述当前AI方法，如深度学习（Deep Learning, DL）、自监督学习（Self-Supervised Learning, SSL）和多模态融合，如何被用于实现更优的风险分层与决策支持。来自高血压、卒中、冠状动脉疾病、糖尿病并发症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化及认知障碍等方面的证据显示，视网膜有潜力作为反映全身健康状态的可扩展生物标志物。然而，该领域仍面临若干障碍，包括多中心验证、前瞻性临床试验、数据融合以及监管框架的完善。综上，AI辅助视网膜分析有望推动更早期的筛查、更有效的预防以及更可及的精准医疗。
Introduction
文章首先指出，系统性血管性疾病与神经退行性疾病持续构成全球致残、死亡及医疗支出的核心负担，且二者在病理机制上存在紧密联系。心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVDs）、痴呆及糖尿病等疾病的高患病率与高死亡率，凸显了早期识别危险因素并在不可逆器官损伤发生前实施干预的重要性。论文进一步强调，当前常规筛查与诊断体系普遍存在发现滞后、成本高、可扩展性不足等问题，尤其在低资源环境中，MRI、PET、脑脊液检测等方法难以支持大规模、连续性的早筛与随访。基于此，视网膜因兼具无创、低成本、可重复及适于高通量分析等优势，被提出作为观察全身健康状况的重要“窗口”。作者同时指出，随着彩色眼底照相、光学相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）、超广角血管成像、高光谱成像、自适应光学、视网膜血氧测量及荧光寿命成像等技术的发展，视网膜可提供结构、血管与代谢等多维信息，而人工智能（AI）则使这些复杂信息得以转化为可用于系统性疾病预测的高价值信号。
Scope and rationale of this review
本文明确聚焦于AI整合的多模态视网膜成像在系统性血管性疾病与神经退行性疾病中的早期检测、预后评估与风险分层应用。与仅罗列算法或单一成像技术的研究不同，作者强调构建一条端到端的转化路径，即从视网膜变化与全身疾病之间的生物学和病理生理联系出发，延伸到不同成像模态、多模态融合AI方法、疾病特异性视网膜生物标志物，以及与神经影像、基因组学、可穿戴设备和纵向预测模型等精准医学数据流的整合。该定位体现出文章不仅关注模型性能，更关注技术如何进入真实世界临床场景并满足实施需求。
How this review differs from prior reviews
作者认为，既往综述虽在心血管疾病、神经退行性疾病、视网膜影像生物标志物及AI诊断等方向取得重要进展，但多呈现按疾病、按模态或按AI/非AI方式割裂讨论的特点。相较之下，本文尝试从系统层面打通“生物学机制→成像物理学→多模态学习→风险分层”的完整链条，尤其强调泛化能力、可解释性与临床实施性不应作为事后补充，而应视为AI系统设计的内生要素。这一视角使综述具有更强的转化医学导向。
Literature search strategy and study selection
在研究方法上，文章采用叙述性综述框架下的系统性检索策略，检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、IEEE Xplore及Google Scholar，并通过引文追踪补充关键文献。检索词覆盖视网膜影像、多模态成像、AI、机器学习（Machine Learning, ML）、深度学习、自监督学习、基础模型（foundation model）、可解释AI，以及高血压、卒中、冠心病、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化和认知障碍等相关疾病。文中报告了文献筛选流程、纳入与排除标准，并从外部验证、多中心数据、前瞻性设计、样本量与人群多样性、临床标签明确性、模型校准、模型可解释性与潜在混杂因素等方面审视证据质量。作者特别提醒，视网膜AI研究易受过拟合、发表偏倚与领域偏移影响，因此应将可转化性、有效性、泛化性与临床可用性置于核心位置。
Biological and pathophysiological basis linking retina to systemic disease
该部分系统论证了视网膜能够反映系统性疾病的生物学基础。首先，在“Retinal microvascular architecture and systemic circulation”中，作者指出视网膜微循环与脑、心、肾等器官微循环在结构和功能上具有相似性，因此高血压、糖尿病、高脂血症及炎症等导致的内皮功能障碍、血管僵硬、毛细血管稀疏化与分支异常，可通过视网膜小动脉变窄、小静脉增宽、血管迂曲及分叉改变等形式被无创观察。其次，在“Neuroretinal structure as a proxy for brain health”中，文章强调视网膜属于中枢神经系统的一部分，视网膜神经纤维层（Retinal Nerve Fiber Layer, RNFL）及神经节细胞复合体等结构变化，能够作为脑部神经元损伤和突触退变的替代指标。再次，在“Metabolic, inflammatory, and hypoxic signatures”中，作者总结了慢性高血糖、氧化应激、炎症及缺氧通路如何共同作用于血-视网膜屏障、毛细血管支持细胞及神经元，进而形成OCTA灌注下降、OCT水肿或层结构异常、眼底照片微动脉瘤、出血及渗出等表型。最后，在“Temporal progression: retinal changes before clinical disease”中，文章强调视网膜异常往往早于明确临床诊断出现，且纵向动态变化较单次静态影像更能反映疾病风险与进展趋势，为早筛与预防性干预提供理论基础。
Multimodal retinal imaging technologies
文章随后综述了多模态视网膜成像技术及其在AI增强下的价值。在“Color fundus photography”中，彩色眼底照相被定位为大规模筛查的基础工具，可直接显示视盘、黄斑、血管形态及出血、硬性渗出等病灶；AI则提升了图像质量控制、病灶分级与血管特征自动分析能力，使其适合远程眼科和人群筛查。在“Optical Coherence Tomography (OCT)”中，OCT通过高分辨率横断面成像量化RNFL、黄斑厚度等神经结构指标，AI能够实现自动分层、厚度图谱生成及隐匿模式识别，并在与眼底照相、OCTA联合时增强风险评估能力。在“Fluorescein and wide-field angiography”中，荧光素血管造影及超广角成像主要用于描绘渗漏、无灌注和周边缺血区域，适合严重微血管病变的活动度与治疗规划，AI则支持无灌注区分割、渗漏量化及高危区域识别。在“Emerging and experimental modalities”中，作者介绍了高光谱成像、自适应光学细胞成像、视网膜血氧测量和荧光寿命成像等新兴技术，认为其可补充结构与血流信息，提供代谢、氧合及细胞层面的早期病理信号，而AI对高维数据降噪、分解、量化与跨模态融合尤为关键。
AI methodologies in retinal image analysis
在方法学层面，作者回顾了视网膜图像分析从经典机器学习向深度学习演进的路径。“Evolution from classical machine learning to deep learning”部分指出，早期研究依赖血管口径、迂曲度、纹理、病灶计数和OCT层厚等人工特征，再输入逻辑回归、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）、随机森林（Random Forest, RF）等模型；深度学习则通过卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN）、U-Net样架构及视觉Transformer（Vision Transformer, ViT）直接从像素或体素中学习判别特征，显著提高了对复杂分布式模式的捕捉能力。“Self-supervised and foundation models”强调，自监督学习（SSL）与基础模型可利用海量无标注视网膜数据进行预训练，从而提升标注效率、跨设备鲁棒性与新中心泛化性能，也便于少样本微调。“Multimodal learning architectures”总结了早期融合、晚期融合、跨模态注意力和图神经网络等架构，指出这些方法更契合系统性疾病在多种视网膜隔室中同时显现的生物学现实。“Explainable and interpretable AI”则讨论了Grad-CAM、SHAP、注意力权重和概念驱动模型等可解释方法，认为可解释性不仅是建立临床信任的手段，也有助于识别伪相关、进行误差分析并支持安全部署。
AI-derived retinal biomarkers for systemic vascular diseases
在系统性血管性疾病部分，文章分疾病类型总结了AI衍生视网膜生物标志物。“Hypertension and blood pressure prediction”指出，高血压可长期重塑微血管结构，视网膜AI既可用于血压数值预测，也可用于高血压风险筛查与高血压性靶器官损伤识别。相关研究显示，基于眼底图像的大规模深度学习模型能够推断收缩压，并可能反映慢性血管暴露表型而非瞬时测量值；进一步结合人口学信息、OCTA及形态学特征后，可提升高血压识别能力。“Stroke risk and cerebrovascular disease prediction”强调，视网膜与脑小血管具有高度同源性，因此AI可利用眼底图像、OCTA及视网膜年龄差等指标预测未来卒中风险、隐匿性脑梗死及白质高信号负担，形成从风险预测到脑影像替代标志的桥接路径。“Coronary artery disease and atherosclerosis prediction”认为，冠状动脉粥样硬化在视网膜中表现为微循环重塑与血管几何模式改变，AI可从眼底图像中推断冠状动脉钙化、10年ASCVD风险及主要不良心血管事件风险，并可结合OCTA微血管密度指标加强机制解释。“Diabetes and systemic microvascular complications prediction”则指出，糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）筛查是当前成熟度最高的应用方向，自治式AI系统已在真实世界中验证；进一步地，视网膜AI还被用于预测糖尿病本身、慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）、糖尿病肾病及糖尿病周围神经病变，体现出视网膜作为全身微血管损伤综合传感器的潜力。作者同时对不同疾病方向的技术成熟度水平（Technology Readiness Level, TRL）进行了概括，认为DR最接近部署，而高血压、卒中及冠心病应用仍需更多前瞻性验证。
AI-derived retinal biomarkers for neurodegenerative disorders
在神经退行性疾病部分，文章同样围绕具体疾病展开。“Alzheimer’s disease prediction”指出，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的现有金标准生物标志物成本高且侵入性强，因此基于眼底、OCT和OCTA的AI筛查具有吸引力。研究已从早期血管几何特征分析发展到多中心深度学习、自监督预训练和多模态模型，并进一步扩展到认知评分预测、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）识别及与淀粉样蛋白PET相关标签的关联分析。“Parkinson’s disease prediction”部分指出，帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）在运动症状出现前已存在明显神经退行，因此可扩展、无创的早期生物标志物极具价值。OCT层厚变薄、眼底图像深度学习分类、视网膜年龄差以及OCT/OCTA多模态融合模型均提示视网膜可用于PD风险、严重度与进展监测。“Multiple sclerosis and other neuroinflammatory diseases prediction”强调，多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）及视神经脊髓炎谱系疾病等神经炎症性疾病可通过OCT层特异性神经轴索损伤与OCTA微循环异常得到补充评估。AI在该领域一方面用于高质量分层与厚度测量自动化，另一方面用于诊断、残疾进展预测、解释性分析及不同脱髓鞘疾病间鉴别。“Cognitive decline and brain aging prediction”则将认知衰退与脑老化视为连续谱过程，介绍了视网膜生物年龄、AI血管测量、白质高信号替代预测以及OCT/OCTA联合深度学习对MCI识别等研究。作者总体认为，神经退行性疾病相关视网膜AI目前多处于前部署阶段，但其作为分诊、试验入组富集及纵向随访工具具有明确前景。
Proposed clinical workflow for real-world implementation of AI-enabled retinal imaging
文章进一步提出了真实世界实施流程。该流程以基层医疗、糖尿病或高血压门诊、眼科筛查中心、记忆门诊及移动健康筛查场景为入口，先根据年龄、糖脂代谢状态、血压、肾病、家族史及认知症状等因素选择受检人群，并同步采集基础临床元数据。成像层面，至少应获取非散瞳眼底图像，在条件允许时补充OCT与OCTA。随后由AI执行图像质量评估，将图像分为可判读、边界可判读与不可判读，并对不可判读图像触发重拍或转诊。之后，系统自动提取血管、结构及灌注等多类生物标志物，并与临床元数据进行多模态融合，输出卒中、心血管疾病、糖尿病并发症、认知下降或神经退行性疾病等风险评分。作者特别强调，AI输出应作为临床决策支持而非独立诊断，需要同时提供风险等级、不确定性、关键贡献特征与转诊建议，并建立诊断反馈、再校准、偏倚监测、隐私治理与电子病历整合机制。
Technical and clinical challenges
最后，文章系统总结了转化落地面临的技术与临床障碍。主要问题包括多中心验证不足与领域偏移、小样本与标签噪声、缺乏前瞻性试验、真实临床中模态缺失与时间不同步、模型校准与不确定性不足、解释性与性能之间的平衡、数据共享受限下的联邦学习（Federated Learning）与治理问题、临床工作流适配性不足、互操作性与标准化薄弱以及缺少卫生经济学证据。与此同时，“Ophthalmic confounders and imaging-specific limitations”指出，青光眼、高度近视、视神经炎、白内障、角膜混浊、屈光状态、玻璃体混浊及既往眼科手术等眼部因素均可能影响RNFL、神经节细胞层、黄斑厚度和OCTA血流指标，从而干扰系统性疾病风险判断。因此，未来研究必须纳入图像质量控制、伪影检测、分割验证、轴长与屈光标准化、眼部合并症登记、不确定性评估及人工复核机制。
Conclusions and future direction
结论部分认为，AI驱动的多模态视网膜成像正在推动从晚期疾病诊断向早期风险识别、实时监测与大规模预防医学转变。通过整合视网膜结构、血管与代谢特征，并结合深度学习、自监督预训练、多模态融合和可解释AI，视网膜有望发展为面向心血管、代谢性及脑健康的无创生物标志物平台。但要实现广泛临床应用，仍需完成严格的多中心验证、前瞻性结局研究、数据标准化、偏倚与不确定性管理、监管体系建设，以及与基因组学、纵向健康数据和数字医疗基础设施的深度整合。短期内，视网膜AI更可能作为可扩展的分诊与监测工具补充现有诊断体系；长期来看，基础模型、可解释AI与联邦学习的发展有望推动更加公平、精准且可及的预防医学框架形成。
