产前酒精暴露与10336名青少年父母报告的睡眠障碍之间的关联：一项青少年脑认知发育研究

《Journal of Child Psychology and Psychiatry》：Associations between prenatal alcohol exposure and parent-reported sleep disturbances in 10,336 adolescents: an Adolescent Brain Cognitive Development study

　　

背景：本研究旨在探讨产前酒精暴露（prenatal alcohol exposure, PAE），包括低至中度暴露水平，与青春期父母报告的睡眠障碍之间的关联。尽管已有证据表明重度PAE与幼儿期睡眠不良相关，且低水平PAE的危害日益受到关注，但该领域仍缺乏充分研究。 方法：研究对象来自青少年脑认知发育研究（Adolescent Brain Cognitive Development Study, ABCD Study）第四波评估的10336名12–13岁青少年。采用横断面广义线性混合模型（generalised linear mixed models, GLMMs）和广义加性混合模型（generalised additive mixed models, GAMMs），评估PAE（定义为有无暴露、孕期总饮酒量即剂量、以及PAE模式：不饮酒者、轻度减少型、轻度稳定型、重度减少型）对父母报告的青少年睡眠障碍的影响，同时校正重要的出生相关、环境及医疗因素。 结果：与无PAE的青少年相比，任何PAE暴露者的总体父母报告睡眠障碍更严重，其中睡眠-觉醒转换障碍、过度嗜睡和睡眠呼吸障碍受影响最显著。低水平PAE与青春期睡眠问题之间存在有限的剂量-反应关系支持证据。然而，与未饮酒者相比，在怀孕知晓前存在PAE模式的个体，其睡眠-觉醒转换障碍和睡眠呼吸障碍问题更为突出。 结论：这些发现进一步支持了孕期不存在安全的饮酒水平的证据，因为即使是低至中度PAE也会对青少年睡眠产生负面影响。确定睡眠-觉醒转换障碍、过度嗜睡和睡眠呼吸障碍为最受影响的领域，可为筛查和干预提供靶点。

研究背景方面，健康睡眠对儿童青少年神经、生理、认知、行为及情绪发育至关重要，睡眠不良会损害上述领域的正常发展。全球约9.8%的女性在孕期饮酒，美国这一比例达14.8%。酒精为致畸原，会影响胎儿大脑及其他器官的生长、发育与后期功能，重度PAE尤其是狂饮，以及在胎儿大脑快速发育期的暴露风险最高。胎儿酒精谱系障碍（Foetal Alcohol Spectrum Disorder, FASD）是PAE最严重的潜在后果，58%–85%的4–18岁FASD患者存在睡眠障碍，高于典型发育儿童的40%，常见表现为入睡困难、睡眠维持困难。既往研究显示重度PAE与儿童睡眠问题相关，但低至中度PAE对睡眠的影响尚不明确，且仅有一项研究追踪至9岁，尚无研究探讨其对青春期睡眠的影响——青春期是受学校压力、昼夜节律变化影响的关键发育阶段，因此亟需相关研究填补空白。研究人员依托ABCD队列开展大样本研究，旨在明确PAE（含低水平暴露）与青少年睡眠的关联，为公共卫生干预提供依据。

关键技术方法方面，研究采用ABCD研究5.1版数据，纳入10336名12–13岁青少年，PAE变量来自基线评估，睡眠变量来自第四波评估。PAE分为三类：二元变量（孕期是否饮酒）、连续变量（孕期总饮酒量，经1.5%缩尾处理）、分类变量（不饮酒者、轻度减少型、轻度稳定型、重度减少型）。睡眠采用父母报告的儿童睡眠障碍量表（Sleep Disturbance Scale for Children, SDSC）评估，包含总体睡眠障碍评分及睡眠起始与维持障碍、睡眠呼吸障碍等6个维度。统计分析采用多重插补处理缺失自变量，GLMMs分析二元及分类PAE变量，GAMMs分析连续PAE变量的剂量效应，校正出生、环境、医疗等混杂因素，并以家庭和研究站点为随机效应，采用错误发现率（false discovery rate, FDR）校正多重比较，同时通过E值、逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）、二分类结局敏感性分析验证结果稳健性。

研究结果部分，首先为研究样本特征：10336名青少年平均年龄12.91岁（标准差0.65），47.5%为出生时为女性，25.5%（n=2582）存在父母报告的产前酒精暴露；缩尾后孕期总饮酒量为0–116杯，暴露组平均26.47杯（标准差28.18）；暴露模式中，不饮酒者7175人、轻度减少型1278人、重度减少型787人、轻度稳定型94人。

二元产前酒精暴露关联结果显示，校正混杂因素后，任何PAE暴露青少年的总体父母报告睡眠障碍评分显著高于未暴露者（β=0.517，95%CI=0.127–0.906，p_FDR=0.021）；亚组分析中，PAE暴露者的睡眠-觉醒转换障碍（β=0.210，95%CI=0.101–0.318，p_FDR=0.001）和过度嗜睡障碍（β=0.200，95%CI=0.069–0.331，p_FDR=0.011）评分显著更高，其余睡眠维度两组无显著差异。

剂量效应关联结果显示，仅睡眠-觉醒转换障碍与孕期总饮酒量存在非线性关联（有效自由度EDF=5.337，F=3.047，p_FDR=0.035），该关联在低饮酒量（0–15杯）区间最为明显，其余睡眠维度未发现剂量依赖效应。

PAE暴露模式关联结果显示，与未暴露者相比，轻度减少型PAE组的总体睡眠障碍评分显著更高（β=0.801，95%CI=0.285–1.317，p_FDR=0.021），重度减少型组的差异未通过FDR校正；睡眠-觉醒转换障碍方面，轻度减少型组评分显著高于未暴露者（β=0.296，95%CI=0.152–0.439，p_FDR=0.002），重度减少型组的差异未通过FDR校正；所有PAE组的过度嗜睡障碍评分均高于未暴露组，但均未通过FDR校正；其余睡眠维度无组间显著差异。

讨论与结论部分，既往研究已证实重度PAE及FASD与儿童睡眠不良相关，但低水平PAE的影响证据有限。本研究发现，即使低至中度PAE（平均26.47杯/孕期）也会对青少年睡眠产生靶向影响，主要涉及睡眠-觉醒转换障碍、过度嗜睡，敏感性分析提示睡眠呼吸障碍也可能受影响。睡眠-觉醒转换障碍会降低睡眠质量，进而导致日间过度嗜睡；PAE可能通过改变神经生物学通路影响上述睡眠维度，或通过改变颅面形态间接引发睡眠呼吸障碍。剂量效应分析未发现线性关联，而暴露模式分析显示孕早期（知晓怀孕前）暴露的风险更高，可能与该阶段为胎儿快速发育期有关。研究优势包括大样本代表性队列、多维度PAE定义、严格的混杂校正与敏感性分析；局限性包括PAE为回顾性母亲报告可能存在偏倚、父母报告青少年睡眠的准确性有限、部分睡眠亚量表内部一致性较低。研究结论为孕期无安全饮酒阈值提供了新证据，明确了PAE相关的特异性睡眠障碍领域，可为高危人群筛查与干预提供靶点，未来需结合客观测量手段进一步验证结果。该研究发表于《Journal of Child Psychology and Psychiatry》。