《Nature Medicine》：Semaglutide versus placebo in individuals with poor weight loss after bariatric surgery: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial
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肥胖及其相关合并症是全球性健康威胁，每年导致约370万死亡。新型胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类药物治疗肥胖及并发症的效果显著，正在改变体重管理的治疗路径。减重代谢手术（metabolic and bariat
肥胖及其相关合并症是全球性健康威胁，每年导致约370万死亡。新型胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类药物治疗肥胖及并发症的效果显著，正在改变体重管理的治疗路径。减重代谢手术（metabolic and bariatric surgery，MBS）仍是重度肥胖患者长期最有效的治疗手段，可实现持续体重减轻并降低发病与死亡风险。全球每年开展约50万例MBS，其中胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）与袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）最为常用。尽管群体层面MBS疗效明确，但个体体重减轻差异呈正态分布，约20%患者出现亚临床应答，即术后体重减轻不足20%。此类患者体重相关合并症改善有限，体重回升后合并症复发风险升高，同时生活质量提升程度也与减重幅度直接相关。目前针对该人群的体重管理手段有限，传统修正性手术对体重与代谢健康的改善效果有限，药物干预成为新的探索方向。既往BARI-OPTIMISE试验显示，每日3.0 mg利拉鲁肽作为饮食与生活方式咨询的辅助手段，可在MBS术后体重反应不佳患者中实现临床相关减重。司美格鲁肽为长效GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA），2.4 mg每周一次方案已在普通肥胖人群中证实优于利拉鲁肽3.0 mg的减重效果，并能降低心血管事件风险，但在MBS术后亚临床应答人群中尚无随机临床试验证据。为此研究人员开展BARI-STEP试验，这是一项68周双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估每周一次司美格鲁肽2.4 mg对MBS术后至少1年、术后体重减轻不足20%患者的疗效与安全性，主要结局为68周时意向治疗人群的体重百分比变化，次要结局包括体重分类下降比例、身体成分、代谢指标及生活质量变化。研究共纳入70例参与者，平均年龄47.3岁（标准差10.3岁），女性占82.9%，男性占17.1%，按1:1随机分配至司美格鲁肽组与安慰剂组，所有参与者均接受每日500 kcal能量缺口的生活方式干预。意向治疗分析纳入63例参与者，结果显示司美格鲁肽组平均体重百分比变化为-18.0%（标准差9.2%），安慰剂组为+0.4%（标准差7.0%），校正后两组体重变化的均值差异为-19.18%（95%置信区间-23.4至-14.8，P<0.001）。不良事件特征与司美格鲁肽已知安全性一致，未出现针对术后人群的新安全信号，共记录8例严重不良事件、1例可疑非预期严重不良反应，无治疗相关死亡。BARI-STEP试验表明，在MBS术后亚临床应答人群中，司美格鲁肽可实现显著且具有临床意义的体重减轻，同时改善代谢参数与生活质量，支持司美格鲁肽2.4 mg每周一次作为该人群的安全有效治疗选择。试验注册号：ClinicalTrials.gov NCT05073835。
该研究发表于《Nature Medicine》，聚焦减重代谢手术（MBS）术后约20%患者出现的亚临床应答问题，即术后体重减轻不足20%，此类人群体重相关合并症改善有限且复发风险升高。当前MBS术后体重管理手段匮乏，传统修正性手术获益有限，而长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽在普通肥胖人群中已证实强于前代药物，但尚未在该特定人群中获得随机对照证据。研究旨在验证每周一次司美格鲁肽2.4 mg联合生活方式干预，能否较安慰剂实现更优的体重与代谢改善，并评估其安全性。
研究人员开展了一项为期68周的双盲随机安慰剂对照试验，纳入英国大学学院伦敦医院与霍默顿大学医院的70例MBS术后至少1年、体重减轻不足20%的成人，按1:1随机分配至司美格鲁肽组或安慰剂组，所有参与者接受每日500 kcal能量缺口的生活方式指导。研究采用意向治疗与符合方案集分析，主要结局为68周时体重百分比变化，次要结局涵盖体重绝对值、身体成分、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、高敏C反应蛋白及生活质量评分，同时监测不良事件与基线餐后GLP-1水平与治疗应答的关联。
研究结果显示，意向治疗人群中司美格鲁肽组平均体重减轻18.0%，安慰剂组平均体重增加0.4%，校正后组间差异为-19.1%（P<0.001）。体重分类分析表明，司美格鲁肽组85.3%患者实现≥10%体重减轻，61.8%实现≥15%，47.1%实现≥20%，而安慰剂组对应比例仅为6.9%、6.9%与3.4%。身体成分分析显示，司美格鲁肽组脂肪质量平均减少15.8 kg，瘦软组织质量占总体重比例较基线升高5.5%，提示减重主要来自脂肪组织。代谢指标方面，司美格鲁肽组HbA1c较安慰剂组多降低5.3 mmol/mol（P<0.001），总胆固醇与甘油三酯分别多降低0.5 mmol/L与0.5 mmol/L（P≤0.014），合并高血压患者的收缩压降幅更显著。生活质量评估中，司美格鲁肽组在生理功能、自尊与工作领域评分显著优于安慰剂组。安全性分析显示，不良事件谱与司美格鲁肽已知特征一致，恶心与食欲下降发生率显著高于安慰剂组，多为轻中度且可逆，严重不良事件在安慰剂组更多见，未出现治疗相关死亡。基线餐后GLP-1变化与治疗应答无显著关联，提示司美格鲁肽的药理作用可能覆盖内源性GLP-1反应的个体差异。
讨论部分指出，该研究首次在随机对照设计中证实司美格鲁肽2.4 mg可安全有效改善MBS术后亚临床应答人群的体重、代谢与健康相关生活质量，疗效优于既往报道的普通肥胖人群数据，可能与基线体重指数更高及性别构成有关。研究同时发现司美格鲁肽在该人群中的减重效应不依赖于基线内源性GLP-1反应水平，且瘦软组织占比的提升提示其身体成分改善优势。与传统修正性手术相比，司美格鲁肽提供了微创、可及性更高的替代方案，支持将药物与手术结合的多模式治疗策略。研究局限性包括样本量较小、白人参与者为主、未测量体力活动与能量摄入、随访期未达体重平台期等。总体而言，BARI-STEP试验为MBS术后体重管理提供了新的循证依据，支持将司美格鲁肽2.4 mg纳入该人群的临床治疗路径，并为未来联合治疗算法的制定奠定基础。
