《Cancer Research Communications》：Association between pCGP parameters and OS. A, Kaplan–Meier survival curv...
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血浆全面基因组图谱（plasma comprehensive genomic profiling, pCGP）已应用于非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer, NSCLC）的临床诊疗。尽管证据有限，连续pCGP或可指导致癌基因驱动型
血浆全面基因组图谱（plasma comprehensive genomic profiling, pCGP）已应用于非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer, NSCLC）的临床诊疗。尽管证据有限，连续pCGP或可指导致癌基因驱动型NSCLC一线进展后的管理。研究人员针对EGFR突变NSCLC，评估了连续pCGP的临床价值。本研究回顾性分析了2015年至2022年间接受pCGP的718例NSCLC患者数据，临床基因组数据程序化提取自约翰霍普金斯肺癌精准医疗卓越中心（Johns Hopkins Lung Cancer Precision Medicine Center of Excellence）的数据工作流。经变异注释和可操作性表征后，研究人员分析了连续pCGP中共存突变的流行率及演变模式，重点关注EGFR突变NSCLC中酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）获得性耐药的基因组机制。结果显示，718例患者共完成818次pCGP检测，其中79例患者接受纵向pCGP（范围2–5次）。pCGP在13%的患者（n=92）中独特地指导了管理决策，涵盖初诊及连续基因分型场景，主要通过在组织检测不可及时识别可操作突变实现。在214例EGFR突变NSCLC患者中，一线治疗后pCGP检出11%的PI3K通路改变；第三代TKI治疗后出现BRAF V600E（3%）和MET外显子14跳跃突变（3%）。TKI进展后，31例（22%）EGFR突变患者存在可操作的pCGP发现，其中18例（58%）匹配到靶向治疗。研究表明，连续pCGP可为NSCLC患者的治疗决策提供依据；在EGFR突变疾病中，进展时的pCGP可识别治疗耐药的可操作驱动因素，从而支持治疗干预。本研究的意义在于，依托三级医疗机构的精准肿瘤学生物信息学框架，展示了在胸部肿瘤项目中常规实施连续pCGP的关键洞见：pCGP可在组织检测不可行时实现基因分型，并在耐药阶段识别可操作突变，通过及时、微创的方式匹配有效干预措施，改善临床结局。
研究背景与意义
非小细胞肺癌（NSCLC）是一类高度异质性疾病，由可靶向的基因组改变驱动，需为患者制定个体化策略。全面基因组图谱已揭示致癌基因依赖及治疗脆弱性，并转化为具有明确生存获益的治疗方案。血浆全面基因组图谱（pCGP）通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，在癌症诊断与分子分型中的价值日益凸显，同时在疗效监测及微小残留病灶检测中的应用证据也在不断积累。pCGP可提高指南依从性靶向治疗的比例，缩短治疗启动时间，并通过匹配ctDNA基因组改变改善患者总生存期（OS）。对于EGFR突变（EGFRm）NSCLC，ctDNA动力学还可预测酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的生存结局，且pCGP可捕获靶向治疗获得性耐药的机制。然而，pCGP的临床价值尚未被充分记录，其在连续使用中的影响及其在进展时指导管理的作用仍存在不确定性，同时真实世界中TKI耐药机制的演变与多样性也缺乏深入研究。为此，研究人员依托约翰霍普金斯肺癌精准医疗卓越中心（JH Lung Cancer PMCOE）的基础设施与数据工作流，开展本研究以评估连续pCGP的临床效用。
关键技术方法
本研究为单中心回顾性研究，纳入2015年至2022年间于该机构接受至少一次pCGP的718例NSCLC患者，不限分期、治疗方式或驱动癌基因状态。队列数据程序化提取自JH Lung Cancer PMCOE数据库，并通过电子病历手动审查补充临床病理特征、治疗反应及结局信息，数据截止日期为2022年10月31日。pCGP采用Guardant360（n=572份样本）和Guardant360 CDx（n=246份样本）平台，均为CLIA认证的检测。变异依据美国分子病理学协会、美国临床肿瘤学会和病理学家学院联合指南进行分层，Ⅰ级变异定义为FDA认可的可预测NSCLC药物反应的变异，归类为可操作变异，致癌性表征提取自OncoKB等数据库。统计分析采用SPSS 29及R 4.1.0完成，生存分析采用Kaplan–Meier法，以P<0.05为差异有统计学意义。
研究结果
约翰霍普金斯肺癌精准医疗卓越中心研究队列描述
718例患者共完成818次pCGP检测，79例（11%）接受超过1次检测（范围2–5次）。首次基因分型多处于NSCLC初诊阶段（n=427，59%），28%（n=199）为转移进展期，8%（n=59）为切除术后首次复发。队列中94%为腺癌，92%为Ⅳ期，中位年龄67岁（范围24–95岁）。
pCGP检测到的变异谱
首次pCGP共识别出2612个变异，37%的患者存在与FDA批准靶向治疗相关的改变（如EGFR 19外显子缺失、EGFR L858R突变、ALK重排等）。12%的检测未发现变异。在初诊时的427例患者中，53例（12%）未检出变异，36%存在FDA批准的靶向治疗相关改变；若包含MET和ERBB2扩增，比例升至38%。93%携带EGFR或ALK经典激活突变的患者在pCGP结果出具后30天内接受了匹配的FDA批准靶向治疗。
pCGP对临床管理的影响
在718例患者的首次pCGP中，84例（12%）的管理决策由pCGP结果独特指导；第二次（10%）和第三次（18%）检测也呈现类似价值，整体13%的患者（n=92）的管理受任意一次pCGP的独特指导。在组织活检不可行时，pCGP通过识别可操作突变指导治疗，例如为体弱无法耐受活检的患者启动吉非替尼，或在进展时检测到EGFR T790M突变后切换至奥希替尼。与同期组织活检相比，pCGP的周转时间显著更短（7天 vs 15天，P<0.001），且在部分患者中可检测到组织NGS未发现的耐药突变（如EGFR C797S、MET D1228N）。
液体活检指导的致癌基因驱动型NSCLC管理
在EGFRm NSCLC亚组中，28%的患者管理由pCGP独特指导，主要通过识别TKI耐药的靶向（如T790M、C797S）及脱靶（如BRAF、MET）改变实现。12例接受连续pCGP的EGFRm患者中，pCGP识别出T790M、C797S、MET扩增及BRAF改变，指导治疗调整。代表性病例显示，5次连续pCGP识别出3种不同耐药机制，并实时反映循环肿瘤负荷变化；1例ALK融合NSCLC患者通过4次pCGP识别出4种耐药变异，两次指导治疗转换。
连续pCGP可识别EGFRm NSCLC中TKI耐药的可操作驱动因素
在214例EGFRm患者中，pCGP揭示了耐药机制的演变规律：PI3K通路改变在一线治疗后早期出现（11%），RAS通路改变在后期更常见；MET改变随治疗线数增加频率升高，PI3K组改变（主要为PTEN突变）则减少。第三代TKI治疗后，4%患者出现C797S突变，75%为复合突变；PI3KCA改变是最常出现的脱靶耐药机制。TKI进展后，22%的患者存在可操作的pCGP发现，58%据此匹配到靶向治疗。
pCGP变异与生存的关联
初诊时pCGP未检出变异的患者OS显著长于检出≥1个突变的患者（log-rank P<0.0001）；突变数量≥3个的患者OS短于≤2个的患者。接受pCGP匹配靶向治疗的患者OS显著优于未接受者（log-rank P<0.0001）。存在RAS通路改变的患者OS劣于无RAS改变者（log-rank P=0.002）；EGFR野生型NSCLC中，破坏性TP53突变与患者较差生存相关（log-rank P=0.043）。
讨论与结论
本研究证实，pCGP可捕获可操作驱动改变及耐药驱动因素，在NSCLC初诊及全程管理中均具临床价值，且基线pCGP的部分参数（如RAS改变、ctDNA不可检测）与患者生存差异相关。在EGFRm疾病中，连续pCGP可识别TKI获得性耐药的机制，超过50%的患者据此匹配到靶向治疗，为突破化疗局限提供了可能。尽管组织活检仍是小细胞转化等特定场景的必要手段，但pCGP凭借快速、微创的优势，可作为组织NGS的重要补充。研究局限性包括回顾性设计、纵向样本量有限及检测平台异质性等。综上，pCGP能够识别NSCLC（尤其是EGFRm疾病）的治疗耐药驱动因素，其在初诊及进展时的应用可指导患者管理，应作为组织NGS的标准化补充手段。相关成果发表于《Cancer Research Communications》。
