《Internal and Emergency Medicine》：The systemic immune-inflammation biomarkers in Sj?gren’s disease: associations with disease activity and extraglandular manifestations in a multicentric Italian cohort
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舍格伦病（Sj?gren’s disease，SjD）是一种自身免疫性外分泌腺病，其特征为存在异质性的腺外表现（extraglandular manifestations，EGM）。包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte
舍格伦病（Sj?gren’s disease，SjD）是一种自身免疫性外分泌腺病，其特征为存在异质性的腺外表现（extraglandular manifestations，EGM）。包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）和系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）在内的全身免疫炎症生物标志物，已被提出可作为炎症负荷的指示指标，但其在SjD中的数据仍然有限。本项意大利多中心回顾性研究旨在评估外分泌型SjD患者以及不同特异性腺外表现亚群中的NLR、PLR和SII。研究纳入符合2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology，ACR/EULAR）SjD分类标准，且具有完整血常规（full blood count，FBC）数据的连续病例。研究人员依据是否存在特异性EGM，将患者分为外分泌型SjD或腺外型SjD。研究人员计算NLR、PLR和SII，并在不同疾病表型及不同活动度水平间进行比较。在239例SjD患者中（96%为女性，中位年龄59岁），70%的患者至少存在1种EGM。腺外型SjD患者具有更长的病程（p＝0.04），且高丙种球蛋白血症（p＝0.05）、抗核抗体（anti-nuclear antibodies，ANA；p＝0.0003）、抗SSA抗体（p＝0.04）及类风湿因子（rheumatoid factor，RF；p＝0.04）阳性频率更高。总体而言，外分泌型SjD与腺外型SjD之间的NLR、PLR和SII中位数无差异。然而，合并关节炎的患者具有更高的NLR（p＝0.02）、PLR（p＜0.05）和SII（p＝0.005），而伴间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的患者则表现出更高的SII（p＝0.01）。在腺外型SjD患者中，中度至高度疾病活动者显示NLR和SII升高（两者p均＝0.004）。全身免疫炎症生物标志物具有成本低、易获得且易于计算的特点。NLR、PLR和SII与意大利SjD患者的特定炎症表型及更高疾病活动度相关。仍需前瞻性研究以证实这些初步发现。
该文发表于《Internal and Emergency Medicine》，聚焦于舍格伦病（Sj?gren’s disease，SjD）中全身免疫炎症生物标志物的临床价值。SjD是一种病因未明的系统性自身免疫病，以外分泌腺淋巴细胞浸润、慢性上皮炎和进行性腺体损伤为主要病理基础，临床上除口干、眼干等典型腺体受累表现外，还可出现关节、皮肤、肺、肾、神经、血液等多系统腺外表现（extraglandular manifestations，EGM）。由于SjD临床异质性强，患者病程、系统受累谱及炎症负担差异显著，如何通过简便而稳定的指标评估疾病活动度及识别特定系统受累，一直是临床管理中的难点。既往临床实践中常用的炎症和免疫指标，如红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、补体、β
2-微球蛋白等，在SjD活动性判断中的敏感性与特异性均有限，因此研究人员尝试将来源于血常规的全身免疫炎症指标引入SjD分层评估中。
在这一背景下，研究人员开展了一项意大利多中心、回顾性、真实世界观察性研究，旨在系统评估中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）及系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）在SjD不同临床表型中的分布，并分析其与疾病活动度及特定EGM之间的关系。研究结果表明，尽管在总体层面外分泌型SjD与腺外型SjD之间NLR、PLR和SII并无显著差异，但这些指标在具体系统受累亚群中呈现差异化表达：关节炎患者的NLR、PLR、SII均升高，ILD患者的SII升高，而中高疾病活动度患者的NLR和SII亦增高。由此提示，这些低成本、易获取的血液学衍生指标可能更适合用于识别具有特定炎症表型和较高系统活动度的SjD患者，而非简单区分是否存在腺外受累。该研究的重要意义在于，为SjD精细化分层和日常随访提供了具有可操作性的候选生物标志物依据，也为后续前瞻性验证研究奠定了基础。
研究方法方面，研究人员纳入2023年1月至2025年1月意大利Bari、Rome和Siena三家SjD转诊中心的连续病例，均符合2016年ACR/EULAR分类标准，并在就诊前后1个月内具备完整血常规数据。依据是否存在特异性EGM，将患者分为外分泌型SjD与腺外型SjD；疾病活动度采用EULAR舍格伦综合征疾病活动指数（ESSDAI）和患者报告指数（ESSPRI）评估，肺部受累结合肺功能、肺高分辨率CT（HRCT）及多学科评估确认。研究人员利用血常规计算NLR、PLR和SII，并进行分组比较及统计学分析。
以下结合论文结果部分的小标题，对主要发现作学术性解读。
Clinical and demographic characteristics
研究共纳入239例SjD患者，女性占96%，中位年龄59岁，显示该队列的人群构成与SjD流行病学特征一致。其中特异性EGM至少出现1项者占70%，提示该多中心队列中腺外受累较为常见。与外分泌型SjD相比，腺外型SjD患者病程更长，说明系统性受累可能与疾病累积过程相关。两组年龄和性别分布相近，提示主要差异并非由基本人口学因素驱动。症状层面，干燥表现最为常见，符合SjD典型临床谱；而在EGM中，关节痛最常见，其后依次为皮肤受累、关节炎、周围神经病变、冷球蛋白血症、ILD、肾受累、淋巴瘤及中枢神经系统受累。这一结果揭示了SjD腺外表现谱的广泛性，也为后续按具体EGM分析免疫炎症标志物提供了基础。
Laboratory features according to disease phenotype
实验室方面，腺外型SjD患者较外分泌型SjD表现出更高的血小板计数，且ESR、CRP升高频率呈增加趋势，但总白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数并无差异，说明传统全血细胞参数对疾病表型的区分能力有限。更有意义的是，腺外型SjD更常伴高丙种球蛋白血症，以及ANA、抗SSA抗体和RF阳性，提示该类患者具有更突出的B细胞活化（B-cell activation）和体液免疫异常。这与既往关于系统受累SjD患者免疫学活化更强的认识一致。尽管如此，NLR、PLR和SII在外分泌型与腺外型SjD总体比较中未显示显著差异，提示这些指标不能简单作为“是否存在EGM”的粗略判别工具，而更可能反映某些特定炎症状态或器官受累类型。
Disease activity, patient-reported outcomes, and treatments
在疾病评估方面，肺功能总体保持在正常范围，Schirmer试验阳性率为72%，小唾液腺活检灶性评分≥1者占51%，提示研究对象的诊断基础较为扎实。治疗方面，绝大多数患者接受常规合成改善病情抗风湿药（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，csDMARDs），少数患者使用生物制剂（biologic DMARDs，bDMARDs），40%的患者正在接受糖皮质激素（corticosteroids，CS）治疗。外分泌型SjD更常使用匹罗卡品和肌松药，反映其症状控制更多聚焦于腺体干燥和不适缓解；而腺外型SjD更倾向于接受CS和bDMARDs，虽未达到统计学显著，但显示临床上对系统受累患者采取更积极免疫干预的趋势。活动度方面，ESSDAI中位数总体较低，且两组无差异；ESSPRI中位数为6，腺外型SjD有升高趋势，其中疲劳与疼痛评分显著更高，说明患者主观负担与客观系统活动并不完全一致，且腺外受累更易加重症状体验。
Systemic immune-inflammation biomarkers
这是全文的核心结果部分。研究人员首先指出，在总体比较中，外分泌型SjD与腺外型SjD之间NLR、PLR和SII并无显著差异，说明这些指标不能作为所有系统受累的统一替代标志。然而，当进一步按具体EGM分层分析时，差异开始显现。伴ILD的患者NLR呈升高趋势，SII显著升高；伴关节炎的患者则NLR、PLR、SII均显著升高。这一结果说明，全身免疫炎症指标与特定炎症器官表型存在对应关系，其中SII在肺部炎症受累中的敏感性可能较高，而关节炎与三项指标的同步升高关系更为明确。研究人员还分析了这些指标与其他临床和免疫特征的关系，结果显示，在低补体、高ESSPRI、ANA或抗SSA阳性、CRP或ESR升高等分层中，与外分泌型SjD相比并未出现显著差异；相反，在ESSDAI中度至高度活动的腺外型SjD患者中，NLR和SII显著增加。这提示NLR和SII更能反映系统性客观活动度，而与患者主观症状负担的关系相对有限。
Discussion
讨论部分主要围绕三方面展开。首先，研究证实SjD中EGM发生率高，且腺外型患者病程更长、体液免疫活化更显著，包括高丙种球蛋白血症及ANA、抗SSA、RF更常见，这进一步支持系统受累SjD具有更强免疫异常背景。其次，尽管NLR、PLR和SII在总体表型比较中未见差异，但在炎症性关节受累、ILD和较高ESSDAI活动度中表现出选择性升高，说明这些指标更适合识别“具体炎症亚型”，而非区分宽泛的临床分类。再次，研究将本队列发现与既往SjD、类风湿关节炎、银屑病关节炎及结缔组织病相关ILD的文献进行对照，指出这些指标在炎症性关节病和肺间质病变中的潜在价值具有一定一致性。值得注意的是，淋巴瘤或中枢神经系统受累患者NLR数值最高，但由于样本量较少，统计效力不足，因此论文仅将其视为观察现象，而未作扩展性推论。对于皮肤受累，本研究未观察到既往部分研究提示的NLR或PLR升高，反映不同队列和受累定义之间可能存在差异。
Limitations and future perspectives
研究局限性包括回顾性设计导致无法进行纵向验证，真实世界资料可能存在缺失和选择偏倚，唾液腺超声、组织学和唾液流率数据缺失较多因而未纳入分析，合并治疗及共病对NLR、PLR、SII的影响亦未在统计模型中校正。此外，某些EGM较少见，限制了亚组比较能力。这些局限决定了当前结论更适合被视为探索性和初步性证据。未来仍需前瞻性研究及随机临床研究评估这些指标在预测EGM发生和疾病进展方面的价值。
研究结论部分可译为：
全身免疫炎症生物标志物具有成本低、易获得且计算简便的特点。关节炎的存在与PLR、NLR和SII升高相关；ILD与SII升高相关；此外，中度至高度ESSDAI与NLR和SII升高相关。这些初步发现提示，NLR、PLR和SII或可用于识别炎症负荷更高并具有特定腺外表现的SjD患者。
综合全文可见，该研究并未支持将NLR、PLR和SII作为SjD所有腺外受累的普遍筛查指标，而是强调其在特定炎症表型，尤其是关节炎、ILD及较高系统活动度中的识别价值。其核心贡献在于通过较大规模意大利多中心队列，呈现了SjD中全身免疫炎症生物标志物的异质性表达模式，为临床利用常规血常规衍生指标辅助疾病分层、监测系统炎症负担提供了现实依据。
