术前双重抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗对颈动脉内膜切除术患者围手术期结局的影响：一项回顾性队列研究

《International Journal of Clinical Pharmacy》：Impact of preoperative dual antiplatelet therapy vs. aspirin monotherapy on perioperative outcomes in carotid endarterectomy patients: a retrospective cohort study

　　

引言

在接受颈动脉内膜切除术（CEA）的患者中，术前使用双重抗血小板治疗（DAPT）仍存在争议。

目的

本研究旨在比较接受阿司匹林单药治疗与接受DAPT（氯吡格雷联合阿司匹林）患者之间围手术期大出血及主要不良心血管事件（MACEs）的差异。

方法

本回顾性队列研究纳入2020年1月至2024年12月期间因颈动脉狭窄接受CEA的患者。根据术前抗血小板治疗方案将患者分为DAPT组与阿司匹林组，并采用治疗加权逆概率法（IPTW）校正基线不平衡。主要结局为CEA后30天内大出血，定义为需再次手术处理的颈部出血或颅内出血（ICH）。次要结局为CEA后30天内MACEs，定义为缺血性卒中、心肌梗死（MI）或全因死亡。采用多变量Logistic回归分析识别大出血的预测因素。

结果

共纳入741例患者（阿司匹林组，n＝504；DAPT组，n＝237）。DAPT组患者有症状者比例、既往卒中、冠状动脉疾病、高脂血症及既往血运重建比例更高。经IPTW校正后，DAPT与较阿司匹林更高的大出血风险相关（OR 4.21，95% CI 1.81–9.78），而MACEs方面无显著差异（OR 1.49，95% CI 0.57–3.85）。多变量分析证实，DAPT是大出血的独立预测因子（OR 3.40，95% CI 1.42–8.19，p＝0.006）；相反，术前使用他汀与出血风险降低独立相关（OR 0.13，95% CI 0.03–0.51，p＝0.003）。

结论

与阿司匹林单药治疗相比，接受CEA的患者在术前使用DAPT与围手术期大出血风险增加相关，但并未降低围手术期MACEs发生风险。仍需更大规模、多中心前瞻性研究证实上述发现。

本文发表于《International Journal of Clinical Pharmacy》，聚焦颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）患者术前抗血小板策略这一临床争议问题。研究背景在于，CEA是预防显著颈动脉狭窄患者卒中的关键外科干预措施，而围手术期抗血小板治疗既关系到血栓栓塞事件预防，也直接影响手术出血风险。随着合并冠状动脉疾病、缺血性卒中等心脑血管疾病患者增多，双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）在CEA患者中的应用日益普遍，但是否应在术前继续使用DAPT始终缺乏一致结论。既往研究提示DAPT可能减少围手术期卒中或再狭窄，却也可能增加出血、延长住院时间，甚至与更高死亡风险相关。更重要的是，现有证据主要来自西方人群，而亚洲人群对抗栓治疗的出血易感性更高，因此继续DAPT相较阿司匹林单药治疗在亚洲CEA患者中的风险—获益平衡尚不明确。基于这一临床不确定性，研究人员开展了本项回顾性队列研究，以比较术前DAPT与阿司匹林单药治疗对CEA围手术期大出血和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）的影响。

研究人员在中国一家三级医院纳入2020年1月至2024年12月期间因颈动脉狭窄接受CEA住院治疗的患者，依据术前5天内抗血小板治疗情况分为阿司匹林组和DAPT组。研究将CEA后30天内大出血设为主要结局，将30天内MACEs设为次要结局，并进一步分析术后大出血的独立预测因素。研究结论表明，与阿司匹林单药治疗相比，术前DAPT显著增加CEA围手术期大出血风险，但未显示出减少围手术期MACEs的获益。这一发现提示，在接受CEA的患者中，尤其是在亚洲人群背景下，术前继续使用DAPT应持谨慎态度。论文的重要意义在于，为CEA围手术期个体化抗血小板管理提供了来自亚洲人群的临床证据，也提示临床药师和外科团队在术前药物管理中应更加重视出血风险分层与用药优化。

研究采用的主要技术方法包括：基于电子病历数据库开展单中心回顾性队列研究，样本来源为中国某三级医院2020年1月至2024年12月接受CEA的住院患者；依据术前5天抗血小板暴露状态进行分组；采用稳定化治疗加权逆概率法（IPTW，inverse probability of treatment weighting）校正两组基线不平衡，并以标准化均数差（SMD）评估平衡性；采用单因素与多因素Logistic回归分析评估DAPT与临床结局的关联并识别术后30天大出血独立预测因子；同时进行分层亚组分析，检验不同临床特征下关联结果的一致性。

一、Patient baseline characteristics

研究期间共有905例住院患者接受CEA，排除术前未接受抗血小板治疗者、合并同期其他手术者、术前接受氯吡格雷单药或替格瑞洛治疗者以及30天内失访者后，最终纳入741例患者，其中阿司匹林组504例，DAPT组237例。整体人群平均年龄为68.32±7.79岁，男性占83.1%，同侧颈动脉狭窄程度>70%的患者占80.3%，有症状患者占24.7%。基线比较显示，DAPT组较阿司匹林组更可能为症状性患者，且既往卒中、冠状动脉疾病、高脂血症、既往经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）、既往CEA或颈动脉支架置入术（CAS）比例更高；术前β受体阻滞剂使用、外翻式CEA以及鱼精蛋白应用比例也更高。经IPTW调整后，两组基线特征达到良好平衡，说明后续结局比较在统计学上具备更好的可比性。

二、Clinical outcomes

研究显示，CEA术后30天内总体大出血发生率为3.0%，MACEs发生率为2.3%。未加权分析中，DAPT组大出血风险显著高于阿司匹林组，主要表现为颈部出血增加，而MACEs风险无显著差异。经IPTW调整后，这一结果仍然稳定：DAPT与更高的大出血风险相关，且颈部出血风险明显上升；相对地，两组在MACEs总发生率方面仍无显著差异。进一步看，颅内出血、缺血性卒中、心肌梗死和死亡等单项结局在两组之间也未见显著差别。由此可见，研究通过加权校正后的比较分析得出核心结论，即DAPT增加CEA后30天大出血风险，但未带来明确的心血管保护增益。

三、Subgroup analysis

研究人员按年龄、症状状态、颈动脉狭窄程度、既往CEA/CAS史及他汀使用情况进行了大出血风险的亚组分析。结果显示，在多数亚组中，DAPT与大出血风险升高的方向一致。以75岁为界分层后，无论较年轻患者还是高龄患者，DAPT均呈现出更高出血风险；按狭窄程度分层后，不同狭窄严重程度患者中这一趋势同样存在。在无症状患者中，DAPT与大出血风险升高相关，而在症状性患者中未观察到显著关联；在无既往CEA/CAS史患者中，也观察到DAPT与更高出血风险相关。对于使用他汀的患者，DAPT同样对应较高大出血风险。值得注意的是，各亚组间治疗效应交互作用均未达到统计学显著，说明亚组结果总体上与主分析方向一致，并未发现可靠证据支持某一特定人群可明确豁免DAPT相关出血风险。

四、Factors associated with postoperative 30-day major bleeding

通过多变量Logistic回归分析，研究确认DAPT是术后30天大出血的独立危险因素。这意味着即使在综合调整人口学特征、合并症、既往治疗、围手术期药物和手术相关因素后，DAPT与大出血之间的关联仍然存在。与此同时，术前使用他汀被识别为术后30天大出血的独立保护因素。该结果提示，围手术期出血风险并非仅由抗血小板方案决定，也可能与整体心血管药物治疗背景相关。但研究同时指出，这一他汀保护作用仍需谨慎解释，因为残余混杂等因素无法完全排除。

五、Discussion

讨论部分首先强调，本研究在亚洲CEA患者中观察到术前DAPT与围手术期大出血增加相关，而对MACEs未见显著影响。就出血结局而言，研究结果与部分既往报道一致，即DAPT增加颈部出血风险。作者从机制上解释，氯吡格雷通过不可逆抑制P2Y₁₂受体降低血小板聚集，阿司匹林通过抑制环氧合酶-1通路减少血栓素A₂合成，两者协同抗血小板效应可能延长出血时间、削弱止血能力，从而增加手术出血风险。研究同时指出，颈部出血并非轻微并发症，其可能导致住院时间延长、颅神经损伤增多以及更高的发病率与死亡率，因此在CEA时继续使用DAPT需要充分权衡其临床后果。

在缺血性获益方面，论文指出阿司匹林单药继续使用对于降低CEA后卒中风险已较为明确，但DAPT对MACEs的影响在现有文献中并不一致。本研究未观察到DAPT在缺血性卒中、心肌梗死、死亡或复合MACEs方面的显著优势。作者认为，样本量相对有限且事件发生率较低，可能影响对MACEs差异的检出能力，因此这一部分结果仍需更大规模多中心研究进一步验证。

对于术前他汀与出血风险降低的关联，论文持审慎态度。作者指出，现有证据对于他汀与出血风险的关系并不一致，本研究结果可能受残余混杂和健康使用者偏倚影响。虽然进一步分析未发现不同强度或不同亲脂性他汀之间在出血风险上存在显著差异，但由于高强度他汀组事件数极少，相关比较的可靠性有限，因此这一观察更适合作为待验证的假设生成性发现。

论文也系统说明了研究局限。首先，单中心回顾性设计不可避免地存在选择偏倚、信息偏倚和未测量混杂；尽管研究使用了IPTW进行广泛协变量校正，仍不能完全排除机构实践差异及术者偏好等影响。其次，是否停用氯吡格雷由术者决定，存在适应证混杂。再次，研究未评估CYP2C19多态性，而该遗传变异在亚洲人群中较常见，并可能显著影响氯吡格雷反应以及出血和血栓结局。最后，由于MACEs发生率较低，存在Ⅱ类错误的可能。

六、研究结论翻译

与阿司匹林单药治疗相比，在接受CEA的患者中，术前DAPT与围手术期大出血风险增加相关，而未降低围手术期MACEs风险。在CEA前5天内使用DAPT时应保持谨慎。仍需更大规模、多中心前瞻性研究对上述结果加以证实。