《Investigational New Drugs》：A phase 1 study of PF-07260437, a B7-H4?×?CD3 bispecific T-cell engager, in patients with advanced or metastatic breast, ovarian, and endometrial cancer
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B7-H4在多种癌症中过表达，是极具潜力的肿瘤免疫治疗靶点。本研究为首次人体（first-in-human, FIH）、开放标签的I期临床试验，旨在评估新型B7-H4×CD3双特异性T细胞衔接器PF-07260437在晚期/转移性乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌患者
B7-H4在多种癌症中过表达，是极具潜力的肿瘤免疫治疗靶点。本研究为首次人体（first-in-human, FIH）、开放标签的I期临床试验，旨在评估新型B7-H4×CD3双特异性T细胞衔接器PF-07260437在晚期/转移性乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌患者中的安全性、药代动力学（pharmacokinetics, PK）及抗肿瘤活性。入组患者每两周接受一次皮下注射（subcutaneous, SC）的PF-07260437剂量递增治疗（含/不含 priming 剂量），起始剂量为100 μg。主要终点包括确定最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）、推荐扩展剂量（recommended dose for expansion, RDE）、安全性与耐受性；次要终点包括PK参数与免疫原性。剂量递增采用贝叶斯逻辑回归模型（Bayesian logistic regression model, BLRM）指导。共30例女性患者（中位年龄61.0岁，范围41–75岁）进入剂量递增阶段并接受治疗。4例患者（13.3%）发生剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities, DLTs），分别为丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、胆红素升高及细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。总体29例（96.7%）患者发生202例治疗相关治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs），无4/5级TEAEs，且无患者因TEAEs终止研究。未观察到客观缓解，疾病控制率（disease control rate, DCR）为33.3%（95% CI: 17.3%, 52.8%）。PF-07260437≥300 μg的暴露量达到理论有效范围，首次给药后血清细胞因子水平呈一过性升高。申办方基于临床安全性、初步疗效、PK及药效学数据的整体评估提前终止研究，MTD未达到。总体而言，PF-07260437在乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌患者中耐受性良好，TEAEs可控。
PF-07260437作为全球首个进入临床的B7-H4靶向双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager, BiTE），其I期研究成果发表于《Investigational New Drugs》，为实体瘤免疫治疗提供了关键临床证据。
研究背景聚焦于CD3双特异性抗体在血液系统恶性肿瘤中的显著成功与实体瘤应用的瓶颈。尽管B7-H4（B7 homolog 4）因在乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌中高表达且正常组织低表达，成为理想的免疫治疗靶点，但此前缺乏针对该靶点的双特异性T细胞衔接器的临床数据。临床前研究显示PF-07260437可通过桥接T细胞与肿瘤细胞诱导剂量依赖性杀伤，但在人源化小鼠模型中的疗效能否转化为临床获益尚属未知。此外，CD3双特异性疗法常伴随细胞因子释放综合征（CRS）及脱靶毒性，亟需探索安全可控的临床给药策略。
研究人员开展了多中心、开放标签、首次人体I期剂量递增试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT05067972）。研究原计划包含剂量递增（Part 1）与扩展（Part 2），但因申办方基于整体风险获益评估于2023年7月提前终止，仅完成Part 1。入组标准为经组织学确诊的晚期/转移性乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌患者，标准治疗耐药或无可用标准治疗，ECOG PS 0-1分，肝肾功能及骨髓功能充足。排除高风险并发症、3年内其他活动性恶性肿瘤及6个月内严重心血管疾病患者。研究未预设B7-H4生物标志物筛选。
关键技术方法包括：采用贝叶斯逻辑回归模型（BLRM）结合过度剂量控制（EWOC）原则指导剂量递增，允许最大200%剂量增幅，并根据DLT或≥2级不良事件调整；实施皮下注射（SC）每两周（Q2W）给药，并引入 priming 剂量策略（单剂或双剂阶梯剂量）以降低CRS风险；安全性评估依据NCI CTCAE v5及ASTCT CRS分级系统，DLT观察期根据是否采用 priming 策略调整为28天或42天；药代动力学分析检测血清药物浓度，免疫原性评估抗药抗体（ADA）及中和抗体（NAb）；抗肿瘤活性依据RECIST v1.1及免疫相关RECIST（irRECIST）评估客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。
研究结果如下：
患者分布与基线特征：38例筛查患者中30例入组，均为女性，中位年龄61岁，83.3%为白人。46.7%为卵巢癌，23.3%为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，16.7%为子宫内膜癌，10.0%为三阴性乳腺癌（TNBC），3.3%为HER2+乳腺癌。中位暴露时间为6.7周，86.7%患者暴露≤12周，56.7%因疾病进展停药。
安全性：20例（66.7%）患者可评估DLT，共4例（13.3%）发生DLT，均恢复，包括1例500 μg组的3级CRS，1例200 μg priming+1600 μg组的3级ALT升高，以及2例100 μg priming+300 μg priming+800 μg组的AST升高（3级）与胆红素升高（2级）伴ALT/AST升高。所有患者均发生全因TEAEs，96.7%发生治疗相关TEAEs，无4/5级治疗相关TEAEs，无患者因TEAEs停药。最常见≥3级治疗相关TEAEs为ALT升高（46.7%）、AST升高（30.0%）及碱性磷酸酶升高（23.3%）。Priming策略成功消除了≥2级CRS，但未减轻一过性肝酶升高。
抗肿瘤活性：未观察到确认的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。DCR为33.3%（95% CI: 17.3%, 52.8%），8例（26.7%）患者达到疾病稳定（SD）。
药代动力学与免疫原性：PF-07260437暴露量随剂量增加（100–1600 μg）而增加，皮下注射吸收缓慢（Tmax约7天），第二剂后暴露量升高提示蓄积。≥300 μg Q2W剂量可达到临床前预测的理论有效浓度（≥12 ng/mL）。26例可评估患者中7例（26.9%）检测到治疗诱导的抗药抗体（ADA）。
细胞因子分析：首次给药后血清细胞因子（如CXCL10、IFN-γ、IL-6）呈一过性升高，300 μg和500 μg组升幅显著（最高达基线45倍）。Priming策略降低了细胞因子峰值，支持其减轻CRS风险的机制。
讨论与结论部分指出，PF-07260437在目标人群中安全性可控，Priming策略有效管理了CRS，但无法预防频繁出现的一过性肝酶升高，其机制可能与初始细胞因子释放及肝脏局部B7-H4表达有关，具体原因尚未明确。MTD未达到，且未观察到肿瘤缩小，仅33.3%患者疾病稳定，临床疗效有限。这与临床前模型的显著抑瘤效果形成反差，可能归因于实体瘤免疫微环境（TME）的复杂性、T细胞浸润不足及耗竭、临床前模型（如人源化小鼠）的局限性，以及B7-H4在肿瘤与微环境中的差异化表达未被充分模拟。相较于血液瘤中CD3双特异性抗体的成功，实体瘤的应用仍面临肿瘤异质性、免疫抑制微环境及脱靶毒性的挑战。尽管PF-07260437临床获益有限，但作为首个B7-H4 BiTE的临床数据，揭示了CD3衔接器在实体瘤开发中的关键难点，为后续分子优化提供依据。目前B7-H4靶向治疗研发正转向抗体偶联药物（ADC）等新形式，且联合免疫刺激疗法（如疫苗、免疫激动型ADC）可能是克服实体瘤T细胞功能缺陷的潜在方向。研究最终结论强调，PF-07260437耐受性良好，CRS可控但肝酶升高机制待阐明，未达MTD且抗肿瘤活性有限，未来需通过多机制靶向B7-H4的研究进一步改善实体瘤治疗的获益风险比。
