《Cancer Medicine》：Prognostic Nomogram for Ovarian Cancer Patients on First-Line Maintenance Therapy With PARP Inhibitors: A Retrospective Cohort Study
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目的：开发并验证一种整合临床变量和生物标志物状态的预后列线图，用于预测接受一线聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂，PARPi）维持治疗的晚期上皮性卵巢癌（OC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
方法：研究人员回顾性分析了2018年8月至
目的：开发并验证一种整合临床变量和生物标志物状态的预后列线图，用于预测接受一线聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂，PARPi）维持治疗的晚期上皮性卵巢癌（OC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
方法：研究人员回顾性分析了2018年8月至2024年5月期间接受一线PARP抑制剂维持治疗的145例卵巢癌患者的临床数据。研究人员进行了单因素和多因素回归分析以识别预测因子，并使用多因素Cox回归模型构建了列线图。
结果：接受一线PARP抑制剂维持治疗的卵巢癌患者显示出改善的PFS（中位PFS：48.53个月）和OS。Cox回归分析确定了延长PFS的几个独立预后因子，包括BRCA突变、R0切除（无残留病灶）、FIGO III期（对比IV期）以及较高的CA-125消除率常数（KELIM）评分（KELIM > 1）。此外，BRCA突变和较年轻的年龄是较好OS的显著预测因子。对经历复发患者的后续治疗分析显示，以铂类为基础的第二线化疗联合贝伐珠单抗改善了结局，而较长时长的PARP抑制剂治疗（> 12个月）似乎与较差的预后相关。
结论：本研究建立并验证了整合临床因素（FIGO分期、残留病灶和年龄）与生物标志物（BRCA和KELIM）的列线图，以预测接受一线PARP抑制剂维持治疗的晚期卵巢癌患者的结局。此外，研究人员的发现表明，延长PARP抑制剂治疗时程可能是后续治疗的风险因子。
本文解读的是发表在《Cancer Medicine》上的一篇关于晚期上皮性卵巢癌（OC）一线聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂，PARPi）维持治疗预后预测模型的研究。卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤之一，尽管细胞减灭术和以铂类为基础的化疗取得了进展，但晚期疾病的5年生存率仍停滞在30%–40%。PARP抑制剂通过合成致死作用靶向同源重组缺陷（HRD），已成为一线维持治疗的重要范式，特别是在BRCA突变和HRD阳性人群中显示出显著的生存获益。然而，目前仍存在关键的知识空白：仅约20%的患者携带BRCA1/2突变，即便在BRCA突变患者中也有20%–30%在24个月内进展，而HRD阴性亚组获益更有限。当前仅依赖BRCA/HRD状态的生物标志物分层预测精度欠佳，且手术结局、肿瘤分期等临床变量对PARP抑制剂疗效的调制作用尚需整合。因此，研究人员假设整合多维度临床病理变量与分子标志物将提高预后精度，开展了此项回顾性队列研究，旨在建立一种临床可行的决策支持工具，以识别尽管分子谱良好但对PARP抑制剂无反应者、分层可能受益的HRD阴性患者并优化维持治疗顺序。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究设计为回顾性队列研究，样本来源于2018年8月至2024年5月中南大学湘雅医院妇科接受一线PARP抑制剂维持治疗的晚期上皮性卵巢癌患者。纳入标准包括经组织学确认的上皮性卵巢癌、FIGO III-IV期、年龄超过18岁且一线PARP抑制剂治疗时长超过6个月。排除标准包括临床信息不完整、未手术、二线及后续PARP抑制剂治疗以及失访。研究人员收集了年龄、组织学类型、FIGO分期、BRCA状态、新辅助化疗（NACT）情况、残留病灶状态、CA-125水平、腹腔热灌注化疗（HIPEC）数据等临床变量；通过计算化疗开始后前100天内的至少3个CA-125值得出CA-125消除率常数（KELIM）评分；使用Kaplan–Meier法和log-rank检验生成生存曲线；应用单因素和多因素Cox比例风险回归分析识别独立预后因子；基于多因素Cox回归模型使用rms包构建预测1年、2年、3年无进展生存期（PFS）的预后列线图（Nomogram）；并利用一致性指数（C-index）、校准曲线、时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线及决策曲线分析（DCA）评估模型的预测效能。
研究结果如下：
3.1 临床病理特征：研究人员回顾性审查了347例晚期上皮性卵巢癌患者，最终纳入145例接受一线PARP抑制剂治疗的患者（PARPi队列）和168例未接受维持治疗的患者（no-PARPi队列）进行统计分析。两组在BRCA突变比例、是否接受HIPEC、无残留病灶（R0）比例及术后CA-125水平方面存在显著差异。
3.2 生存结局：PARPi组 vs 无PARPi组：与无PARPi队列相比，PARPi队列的中位PFS显著更长（48.53个月 vs 17.80个月；HR=0.4473；p < 0.001），且OS也更优（p < 0.0001；HR=0.2339）。
3.3 PARPi队列中PFS和OS的预后因子：单因素和多因素Cox回归分析确认，BRCA状态、残留病灶、FIGO分期和CA-125 KELIM评分是PFS的独立影响因素；而患者年龄和BRCA状态是OS的独立影响因素。生存分析显示，携带BRCA突变、R0切除、FIGO III期或KELIM > 1的患者PFS显著更好；携带BRCA突变或年龄 < 55岁的患者OS显著更长。
3.4 预后列线图的构建与评估：研究人员基于独立预后因子构建了预测PFS概率的列线图。该模型区分能力良好，C-index为0.793（95% CI, 0.759–0.827）；校准曲线显示预测与观察生存率高度一致；1年、2年、3年的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.829、0.818和0.752；DCA分析证实了列线图在广泛阈值概率范围内的临床实用性。
3.5 按BRCA状态分层的预后因子分析：在BRCA突变（BRCA-mut）亚组中，多因素分析确认FIGO IV期和KELIM ≤ 1分别是PFS的独立不良和有利预后因子；而在BRCA野生型（BRCA-wt）亚组中，未发现与PFS显著相关的临床变量。
3.6 一线PARP抑制剂治疗后复发患者的预后结局：在42例复发患者中，含铂化疗和贝伐珠单抗的使用是延长至二次进展时间（TTSP）的关键因素，而PARP抑制剂使用时长超过12个月可能是危险因子。但PARP抑制剂时长并不影响后续二线化疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。在30例BRCA野生型复发患者中，含铂化疗仍是延长TTSP的关键因子，超过12个月的PARP抑制剂使用时长再次显示出缩短TTSP时长的趋势。
在讨论与结论部分，研究人员指出，PARP抑制剂治疗患者较无维持治疗者PFS和OS显著延长，且本中心数据优于PRIME试验的中国人群数据，但BRCA野生型患者获益有限，强调了精炼预测生物标志物的必要性。研究确定的四个PFS独立预后因子（BRCA突变、残留病灶、FIGO分期、KELIM评分）中，FIGO分期和KELIM评分是区别于既往研究的新颖临床决定因素。构建的列线图整合了这些因素，具有优越的预测准确性，但受限于单中心样本量和缺乏外部验证。BRCA分层分析提示BRCA突变疾病中PARP抑制剂疗效受肿瘤负荷和化疗敏感性影响，而BRCA野生型反应可能取决于常规临床参数之外的因素。对于复发患者，含铂化疗联合贝伐珠单抗及较短维持期（< 12个月）似乎指示更长TTSP，但PARP抑制剂是否削弱后续化疗疗效仍需高水平证据。最后研究人员总结，本研究建立并验证了首个整合临床因素（FIGO分期、残留病灶、年龄）与生物标志物（BRCA和KELIM）的列线图，用于预测一线PARP抑制剂维持治疗晚期卵巢癌患者的PFS和OS；对复发患者的分析表明含铂化疗联合贝伐珠单抗可能改善结局，而超过12个月的PARP抑制剂维持时程可能是风险因子。该研究为一线的PARP抑制剂维持治疗提供了全面的临床视角，并可指导个性化的PARP抑制剂应用，同时也突出了资源有限环境下获得最佳医疗的社会经济障碍。
