《Cancer Medicine》：Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Mirvetuximab Soravtansine in Chinese Patients With Folate Receptor α-Positive Advanced Ovarian Cancer
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背景：叶酸受体α（folate receptor α，FRα）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，可介导叶酸转运，因与肿瘤进展密切相关，已成为卵巢癌极具潜力的治疗靶点。本研究旨在评估靶向FRα的抗体偶联药物索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansi
背景：叶酸受体α（folate receptor α，FRα）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，可介导叶酸转运，因与肿瘤进展密切相关，已成为卵巢癌极具潜力的治疗靶点。本研究旨在评估靶向FRα的抗体偶联药物索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine，MIRV）在中国FRα过表达铂耐药卵巢癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。
方法：研究采用3+3剂量递增设计，共纳入19例既往经治的FRα过表达中国卵巢癌患者，其中剂量递增阶段5 mg/kg组4例、6 mg/kg组3例，剂量扩展阶段12例接受6 mg/kg治疗。MIRV按调整理想体重（adjusted ideal body weight，AIBW）静脉给药，每3周1次。
结果：5 mg/kg组中位治疗暴露时间为9.9周，6 mg/kg组为13.1周。最常见的≥3级不良事件为血小板计数降低（21.1%）、淋巴细胞计数降低（15.8%）和贫血（15.8%）。首次及第三次给药后，MIRV及总抗体的血浆浓度-时间曲线与药代动力学特征基本一致。药代动力学分析显示，中位达峰时间（Tmax）为3.33 h，平均终末半衰期（t1/2）为118 h，几何平均峰浓度（Cmax）为137.07 μg/mL，药物暴露水平与高加索人群相当，未检测到抗药抗体。在15例可评估疗效的高级别浆液性卵巢癌患者中，客观缓解率为26.7%，4例达到部分缓解，7例疾病稳定。
结论：MIRV在中国FRα阳性铂耐药卵巢癌患者中显示出符合预期的药代动力学特征、安全性、耐受性及疗效，支持其作为该类患者人群的潜在靶向治疗药物。试验注册号：CTR20211876。
《Cancer Medicine》发表的这项Ⅰ期临床研究，针对叶酸受体α（FRα）阳性铂耐药晚期卵巢癌的临床治疗困境展开探索。卵巢癌是中国女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤之一，超过70%的患者在初始含铂化疗缓解后仍会在2~3年内复发，进展为铂耐药复发性卵巢癌（platinum?resistant ovarian cancer，PROC）。当前PROC的标准治疗为非铂单药化疗联合或不联合贝伐珠单抗，客观缓解率仅约10%，且无法显著延长总生存期，靶向治疗如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP?ribose polymerase，PARP）抑制剂等仅对特定亚群有效，整体临床需求远未得到满足。FRα在卵巢癌中高表达而在正常组织低表达，是理想的靶向治疗分子。索米妥昔单抗（MIRV）是靶向FRα的人源化抗体偶联药物（antibody?drug conjugate，ADC），由抗FRα单克隆抗体与细胞毒性美登素衍生物DM4通过可裂解连接子偶联而成，已在海外Ⅲ期试验中证实疗效并于2023年获美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准，但既往全球临床试验中亚洲人群占比极低，缺乏中国患者的药代动力学与安全性数据。本研究由中国多中心团队开展，旨在填补这一空白，明确MIRV在中国人群中的临床特征。
研究人员采用开放标签、非随机、Ⅰ期临床试验设计，在中国6家癌症中心纳入经Ventana FOLR1检测确认FRα阳性（≥75%活肿瘤细胞膜染色强度≥2+）、既往至少接受过1线全身治疗、无标准治疗方案可选的晚期卵巢癌或输卵管癌患者，排除基线周围神经病变≥2级、活动性角膜疾病及对单抗或美登素类过敏史者。研究分为3+3设计的剂量递增阶段（5 mg/kg组4例、6 mg/kg组3例）与剂量扩展阶段（6 mg/kg组12例），MIRV按调整理想体重每3周静脉输注1次。研究人员通过采集治疗周期内的血浆样本测定MIRV、总抗体、游离DM4及其代谢物的浓度，计算药代动力学参数；按美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI?CTCAE）5.0版记录不良事件并评估眼部毒性管理策略；采用电化学发光法检测抗药抗体（human anti?drug antibody，HADA）及中和抗体（neutralizing antibody，NAb）；依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版每6周进行影像学评估，计算客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration of response，DoR）和无进展生存期（progression?free survival，PFS）。
研究结果如下：
3.1 患者特征：共筛选88例患者，最终入组19例女性患者，中位年龄54岁，84.2%为高级别浆液性癌，84.2%既往接受过≥3线治疗，所有患者均接受过紫杉类治疗，68.4%用过PARP抑制剂。剂量递增阶段无剂量限制性毒性（dose?limiting toxicity，DLT）发生，因此扩展阶段选用6 mg/kg剂量。至数据截止日，所有患者均已停药，73.7%因疾病进展停药。
3.2 安全性与耐受性：所有患者均发生治疗相关不良事件（treatment?related adverse event，TRAE），最常见（发生率≥30%）为天门冬氨酸氨基转移酶升高（73.7%）、血小板计数降低（68.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（63.2%）；≥3级TRAE发生率为57.9%，以血小板计数降低（21.1%）、淋巴细胞计数降低（15.8%）、贫血（15.8%）为主。15.8%的患者因TRAE停药，57.9%出现给药延迟或暂停，无治疗期死亡。
3.3 眼部治疗 emergent不良事件：47.4%的患者发生眼部不良事件，均为药物相关，以干眼（26.3%）、角膜炎（26.3%）、视力模糊（15.8%）为主，15.8%为≥3级，多数可通过暂停给药及局部治疗后恢复。
3.4 血浆药代动力学：MIRV及总抗体的药代动力学特征在首次与第三次给药后基本一致，5 mg/kg至6 mg/kg剂量下暴露量呈比例升高，无明显蓄积，6 mg/kg组中位t1/2约为5天，游离DM4及代谢物血浆浓度极低。药代参数与高加索人群相似。
3.5 免疫原性：18例可提供基线后样本的患者中，仅1例出现一过性抗药抗体阳性，1例中和抗体阳性，无治疗增强型免疫反应。
3.6 临床活性：在15例可评估的高级别浆液性卵巢癌患者中，ORR为26.7%（4例部分缓解），DCR为73.3%，中位DoR为7.3个月，中位PFS为4.0个月。
讨论部分指出，本研究首次证实MIRV在中国FRα阳性铂耐药卵巢癌中具有可管理的安全性特征，不良事件谱与海外研究总体一致，但转氨酶升高发生率高于非中国人群，骨髓抑制相关≥3级事件更为常见。药代动力学参数与高加索人群无种族差异，免疫原性低。尽管样本量有限，但高级别浆液性癌亚组的ORR与海外SORAYA研究（32.4%）及中国桥接研究（35.3%）结果相近，提示MIRV在中国人群中可提供相似的持久临床获益。
研究结论：MIRV在最高6 mg/kg剂量下，在中国FRα阳性铂耐药晚期上皮性卵巢癌及输卵管癌患者中表现出符合预期的药代动力学特征、可接受的安全性和耐受性，初步疗效令人鼓舞。非中国与中国患者人群中药代、安全性及疗效结果的一致性，支持MIRV作为该类妇科恶性肿瘤的可行治疗选择。
