《Cancer Medicine》：Preoperative Biomarker Panel With Fibrinogen, FVIII, and CA 19–9 as a Tool for Prognostic Evaluation in Neoadjuvant-Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
编辑推荐：
背景
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）具有高度促凝性且致死率高，其发病率持续上升。将糖类抗原19–9（carbohydrate antigen 19–9，CA 19–9）、纤维蛋白原（fibrinog
背景
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）具有高度促凝性且致死率高，其发病率持续上升。将糖类抗原19–9（carbohydrate antigen 19–9，CA 19–9）、纤维蛋白原（fibrinogen）、凝血因子VIII（coagulation factor VIII，FVIII）、白蛋白（albumin）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）联合构成诊断面板，可提高诊断效能。本研究评估该面板在接受新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）及直接手术（upfront surgery，US）并行根治意图手术患者中的预后价值。
方法
纳入接受根治意图手术且具有可用术前凝血变量的PDAC患者（n?=?205）。交界可切除肿瘤患者接受NAT（n?=?76）。研究人员于术前评估该诊断面板，以及仅包含纤维蛋白原、FVIII和CA 19–9的修正面板，并分析其与疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）和无病生存（disease-free survival，DFS）的关系。随访时间至少为2年，或截至更早死亡时点。
结果
US治疗的PDAC患者（US PDAC）术前纤维蛋白原水平高于NAT治疗的PDAC患者（NAT PDAC）（p?
结论
在NAT患者中，术前纤维蛋白原和FVIII升高提示较差预后，尤其是在与CA 19–9联合构成面板时更为明显，这可能反映NAT后的治疗应答。未来研究应评估术前降低凝血活性是否能够改善生存。
本文发表于《Cancer Medicine》，聚焦于胰腺导管腺癌（PDAC）的围手术期预后评估问题。PDAC是恶性程度极高、死亡率极高且发病率仍在上升的消化系统肿瘤。尽管根治性手术联合综合治疗仍是目前获得长期生存乃至治愈的主要途径，但真正能够从高风险胰腺手术中获益的患者识别仍然困难。尤其对于接受新辅助治疗（NAT）的交界可切除患者，临床上亟需在术前进一步判断其生物学恶性程度、治疗应答及手术获益。现有评估手段主要依赖影像学和传统肿瘤标志物CA 19–9，但这些指标对治疗后残余肿瘤负荷及全身性促凝状态的刻画仍有限。由于PDAC本身具有显著促凝特征，且化疗、放疗及手术均可进一步激活凝血系统，凝血相关生物标志物可能为预后判断提供额外信息，因此开展本研究具有明确的临床转化价值。
研究人员基于既往建立的诊断面板展开验证。该面板由CA 19–9、纤维蛋白原（fibrinogen）、凝血因子VIII（FVIII）、白蛋白（albumin）及碱性磷酸酶（ALP）构成，既往已证实其有助于PDAC诊断。本研究进一步探讨该面板能否作为预后工具，尤其是在接受NAT后进入手术阶段的PDAC患者中发挥作用。研究结论表明：术前纤维蛋白原、FVIII和CA 19–9升高在NAT患者中与较差疾病特异性生存（DSS）密切相关；由这三项指标构成的简化预后面板与原五项面板具有相近的预后判别能力。相较之下，这种基于凝血活性的预后关联在直接手术（US）患者中并不显著。研究提示，NAT后残留的高凝状态可能反映较差治疗应答或持续的肿瘤生物学侵袭性，从而有助于识别术后结局不良的患者。这一发现的重要意义在于：常规临床实验室即可获得的凝血相关指标，可能为PDAC个体化手术决策和NAT疗效评估提供简便可行的辅助依据。
方法学上，研究为单中心观察性队列研究，纳入2010年1月至2021年6月于Helsinki University Hospital接受根治意图胰腺手术且术前具备凝血变量数据的PDAC患者共205例，其中NAT组76例，US组129例；所有PDAC均由术后病理确诊。研究人员收集术前1–30天的纤维蛋白原、FVIII、CA 19–9、ALP、白蛋白，并补充癌胚抗原（CEA）和C反应蛋白（CRP）作为协变量；采用Kaplan–Meier法、log-rank检验、Cox比例风险模型、Bayesian Cox回归变量筛选及time-dependent ROC与积分曲线下面积（iAUC）比较不同面板的预后效能。随访截至2023年6月，至少2年或至更早死亡。
3.1 Patient Characteristics
研究最终从1410例择期胰腺手术患者中筛选出205例符合标准的PDAC患者。NAT组与US组在人口学特征、手术方式、分级、切缘状态、神经侵犯、术后治疗及总体生存方面总体相近，主要差异体现在肿瘤分期：US组IIB–III期比例高于NAT组。全队列中多数患者在随访期间死亡或复发，提示该队列符合PDAC高侵袭性自然病程。研究还指出，少数患者术后证实已存在IV期病变，这些病例纳入DSS分析但未纳入DFS分析。该部分结果说明，研究对象真实反映了临床根治性治疗人群的异质性，也为后续预后分析提供了基础。
术前生物标志物比较显示，US组纤维蛋白原水平显著高于NAT组，CRP也更高；而FVIII、ALP、白蛋白、CA 19–9及CEA在两组间无显著差异。该发现提示NAT可能影响部分炎症—凝血指标，尤其是纤维蛋白原水平，为其作为NAT后预后标志物提供了背景依据。
3.2 Biomarkers and Combined Panels as Prognostic Tools
在单项指标层面，研究人员按照既往诊断面板设定的阈值进行分层分析。结果显示，在NAT组中，极高纤维蛋白原（>?6.3 g/L）与极高FVIII（>?267 IU/dL）均提示更差DSS，而在US组中未观察到相同现象。两者均未显示对DFS的显著预测作用。CA 19–9 >?200 kU/L则在NAT组和US组中均与较差DSS相关，并且还能预测NAT组较差DFS。白蛋白对DSS无预后意义，但较高白蛋白水平与较差DFS存在一定关联；ALP未显示与DSS或DFS的明确关系。该部分说明，凝血标志物的预后作用具有治疗背景依赖性，在NAT后患者中更为突出。
在组合面板层面，原始五项诊断面板以及由纤维蛋白原、FVIII和CA 19–9构成的三项修正预后面板，均能够区分NAT患者的DSS和DFS风险，且高评分组明显差于低、中评分组。尤其是三项预后面板的分层效果更清晰：NAT组中最低评分患者5年疾病特异性生存概率达75%，中评分组约30%，最高评分组则在诊断后3年内全部死亡。该结果表明，简化面板能够在临床上更直观地实现风险分层。
3.3 Univariable and Multivariable Analysis
在Cox回归分析中，NAT组高预后面板评分患者相较低评分者，PDAC相关死亡风险和复发风险在单因素分析中显著升高。进入多因素模型后，三项预后面板对DSS仍保持独立预后价值：与低评分相比，高评分对应更高死亡风险，而对DFS则未保持独立显著性。这意味着该面板主要有助于识别NAT后更易发生肿瘤相关死亡的患者。NAT组中，除面板外，CRP、CEA、血管周围侵犯、切缘状态及术后辅助治疗情况也与DSS相关；对DFS而言，CEA、切缘状态、血管周围侵犯及辅助治疗更具意义。
US组的情况不同。在US患者中，独立预后因素主要是肿瘤分期、肿瘤分级、血管周围侵犯及辅助治疗，而三项预后面板未显示独立预后价值。该结果进一步强调，凝血相关标志物的预后信息主要体现在接受NAT后的患者亚群中，而非所有可切除PDAC患者。
研究人员进一步比较了原始五项面板、三项预后面板以及CA 19–9单项指标的预后判别能力。多变量模型中，五项面板iAUC为0.83，三项面板iAUC为0.85，二者相近；与CA 19–9单项相比亦无统计学显著差异，CA 19–9单项iAUC为0.88。由此可见，虽然组合面板在风险分层上具有临床可解释性，但CA 19–9在面板中的贡献仍然十分强。敏感性分析纳入术后90天内死亡患者后，结果未发生实质变化，说明主要结论稳健。
讨论部分指出，PDAC具有明显促凝特征，凝血活化与肿瘤进展、内皮激活、炎症反应和转移扩散密切相关。纤维蛋白原位于凝血级联末端，不仅参与纤维蛋白网形成和血小板聚集，还可通过与ICAM-1及炎性通路相互作用促进肿瘤细胞与内皮相互作用、限制纤溶并促进播散。FVIII升高则常提示炎症和应激反应增强，也与von Willebrand factor（VWF）相关的内皮激活状态一致。研究结果显示，NAT后若这些凝血指标仍显著升高，可能提示治疗后仍存在较高残余肿瘤负荷或不佳治疗应答。由于影像学，尤其在FOLFIRINOX治疗后，难以准确区分纤维化与残余肿瘤，术前循环生物标志物可能提供影像之外的重要补充信息。
研究同时强调若干局限性。首先，样本总量尚可，但亚组样本量相对有限，可能影响统计效能。其次，仅纳入最终进入手术的NAT患者，存在治疗选择偏倚，即对NAT进展者未予包含。再次，缺乏NAT前后及术后纵向连续凝血数据，无法直接评价标志物动态变化与治疗应答之间的关系。因此，本研究的临床解释应严格限定于“已接受NAT并最终接受根治意图手术”的PDAC患者。
研究结论部分可译为：本研究表明，研究人员此前发表的诊断面板同样适用于接受NAT治疗的PDAC患者的预后评估，尤其是在将其简化为仅包含纤维蛋白原、FVIII和CA 19–9时。然而，CA 19–9在该面板中的作用仍然很强。凝血标志物仅在NAT PDAC中具有预后意义，这一现象可能反映了对NAT的治疗应答。研究结果提示，仍需进一步研究以评估凝血变量能否辅助个体化手术获益决策，并用于判断NAT期间的治疗反应。总体而言，这些发现支持开展进一步纵向研究，以明确术前凝血标志物的预后价值，并探讨PDAC患者，尤其是接受NAT者，是否可能从有效的术前抗凝治疗中获益，以降低凝血反应性；但这一点目前仍属于假设生成性观点。
