《Cancer Medicine》：Pertuzumab Vs. Pyrotinib in Combination With Trastuzumab and Taxanes for First-Line Treatment of HER2+ MBC: A Multicenter Real-World Study
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背景：紫杉类联合曲妥珠单抗分别加用帕妥珠单抗（THP方案）或吡咯替尼（THPy方案）均为HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ MBC）的一线标准治疗，但直接比较证据仍不充分。本研究旨在对比THP与THPy用于HER2+ MBC一线治疗的疗效与安全性。方法：这项
背景：紫杉类联合曲妥珠单抗分别加用帕妥珠单抗（THP方案）或吡咯替尼（THPy方案）均为HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ MBC）的一线标准治疗，但直接比较证据仍不充分。本研究旨在对比THP与THPy用于HER2+ MBC一线治疗的疗效与安全性。方法：这项多中心回顾性研究纳入2018年1月至2025年3月接受THP或THPy一线治疗的患者。采用1∶1倾向评分匹配（PSM）及多变量Cox回归校正混杂因素。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括临床获益率（CBR）、客观缓解率（ORR）及安全性。结果：共入组411例患者（THP组148例，THPy组263例），匹配后形成139对。PSM前，THPy组中位PFS长于THP组（23.6个月 vs. 19.3个月，HR=0.72，95% CI：0.53–0.97，p=0.031）；PSM后THPy仍具PFS获益（23.6个月 vs. 17.3个月，HR=0.68，95% CI：0.48–0.97，p=0.033），校正后HR为0.44（95% CI：0.30–0.66，p<0.001）。PSM前THPy组ORR低于THP组（69.2% vs. 81.1%，p=0.009），PSM后两组ORR差异无统计学意义（74.1% vs. 79.9%，p=0.254），CBR始终相近。THPy在初诊Ⅳ期及伴肝转移亚组中显示潜在PFS获益。胃肠道毒性在THPy组更常见，腹泻最为突出（任意级别：76.1%；≥3级：22.7%）。结论：在HER2+ MBC中，THPy较THP可能带来PFS获益，在初诊Ⅳ期及肝转移患者中优势更为明显，但THPy方案胃肠道毒性尤其是腹泻发生率更高。
研究背景
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%–20%，具有复发转移率高、晚期进展快、预后差的特点。当前国际公认的一线标准为紫杉类联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（THP方案），基于CLEOPATRA研究的证据确立；国产小分子酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼联合紫杉类与曲妥珠单抗（THPy方案）在PHILA研究中显著延长PFS，因口服给药便利且纳入医保，在国内应用日益广泛，两者均获中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南Ⅰ级推荐。然而，二者头对头比较的高质量证据不足，既往真实世界研究受限于样本量，未达主要终点，亦缺乏获益人群细分分析，因此研究人员依托多中心真实世界队列开展此项对比研究，为个体化治疗策略提供依据。
该研究发表于《Cancer Medicine》，由中国人民解放军总医院第五医学中心牵头，联合全国13个省份医疗中心完成。研究人员纳入经病理确诊、HER2阳性（免疫组化IHC 3+或IHC 2+且荧光原位杂交FISH阳性）、至少存在一个可测量病灶、2018年1月至2025年3月首次接受THP或THPy一线治疗的女性转移性乳腺癌患者，排除合并其他恶性肿瘤、关键临床资料缺失、新辅助或辅助治疗结束后至首次复发转移的无病间期小于12个月者。研究为回顾性设计，治疗方案由临床医师根据患者情况选择，通过统一的数据采集与质量控制标准，从电子病历及实验室数据库提取临床病理特征、治疗信息与随访数据，所有疗效评估依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1），不良事件按常见不良事件评价标准5.0版（CTCAE 5.0）分级，随访截至2025年7月1日。统计分析采用1∶1倾向评分匹配（PSM）平衡基线，结合多变量Cox回归校正混杂，生存分析采用Kaplan–Meier法与log-rank检验计算风险比（HR）及95%置信区间（CI），预设亚组分析探索潜在获益人群。
研究结果
3.1 患者特征
研究共筛选469例患者，最终411例符合标准纳入分析，其中THPy组263例，THP组148例。匹配前两组在脑转移比例、既往曲妥珠单抗治疗史、肝转移比例及Ki-67表达水平上存在不均衡；经PSM后形成139对匹配队列，所有协变量标准化均数差均小于0.1，基线特征达到良好平衡。
3.2 肿瘤应答
匹配前THPy组客观缓解率（ORR）显著低于THP组（69.2% vs. 81.1%，p=0.009），但两组临床获益率（CBR）相近（94.3% vs. 93.9%，p=0.875）；匹配后两组ORR（74.1% vs. 79.9%，p=0.254）与CBR（97.7% vs. 93.5%，p=0.426）均无统计学差异，提示匹配前ORR差异主要由基线不均衡导致。
3.3 无进展生存期（PFS）
截至数据分析时，THPy组中位随访20.2个月，THP组19.3个月。匹配前THPy组中位PFS显著优于THP组（23.6个月 vs. 19.3个月，HR=0.72，p=0.031）；匹配后PFS获益依然显著（23.6个月 vs. 17.3个月，HR=0.68，p=0.033），多变量Cox回归进一步证实THPy可降低56%的疾病进展或死亡风险（HR=0.44，p<0.001）。在未接受过新辅助或辅助曲妥珠单抗治疗的患者中，THPy的PFS优势更为明显；亚组分析显示，THPy在初诊Ⅳ期（HR=0.60，p=0.037）、肝转移（HR=0.47，p=0.007）、非绝经状态（HR=0.55，p=0.034）及ECOG体能状态评分为0分（HR=0.61，p=0.022）的患者中PFS获益尤为突出。
3.4 安全性
在可评估安全性的296例患者中，THPy组胃肠道毒性发生率更高，腹泻最常见（任意级别76.1%，≥3级22.7%），恶心与食欲下降亦较多见；THP组血液学毒性略高，中性粒细胞减少与白细胞减少发生率高于THPy组。
讨论与结论
研究人员指出，THPy与THP在真实世界中均显示出可靠疗效，THPy的PFS优势可能源于曲妥珠单抗靶向HER2胞外结构域Ⅳ区与吡咯替尼抑制胞内酪氨酸激酶域的协同双重阻断作用，促进HER2受体泛素化降解，全面抑制下游信号通路。亚组分析提示，THPy尤其适用于初诊Ⅳ期与肝转移患者，但在既往接受过曲妥珠单抗治疗的人群中未观察到显著PFS获益，可能与样本量有限及未系统收集既往帕妥珠单抗或HER2-TKI暴露史有关。尽管抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd）在一线治疗中展现了更长PFS，但可及性与成本限制了其广泛应用，THPy凭借药物可及性高、成本效益佳、纳入医保的优势，为无法获得ADC治疗的患者提供了可行替代方案。研究局限性包括回顾性设计潜在偏倚、安全性数据不完整、亚组分析为探索性性质、单中心入组比例较高、OS数据尚未成熟等，结论仍需前瞻性研究验证。
研究结论
在既往未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，THPy方案较THP方案显著延长无进展生存期，尤其在初诊Ⅳ期与肝转移人群中获益潜力更大，但伴随更高的腹泻及其他胃肠道不良反应发生率。该结果为特定人群的一线治疗选择提供了真实世界证据支持。
