《Cancer Medicine》：Current Knowledge of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Thrombocytopenia: Epidemiology, Mechanisms, and Management
免疫检查点抑制剂（ICIs)已广泛应用于恶性肿瘤的治疗，其持久的抗肿瘤效应彻底革新了癌症治疗模式。免疫检查点抑制剂诱导的血小板减少症（ICIIT)是一种与免疫治疗相关的罕见但可能严重甚至致命的血液学毒性反应。因此，医疗专业人员有必要识别这一潜在不良事件并了解其识别与管理方法。然而，ICIIT的病理生理机制尚未完全阐明，其诊断与治疗均面临重大挑战。本综述总结了ICIIT在流行病学、预后、诊断、发病机制及临床管理策略方面的现有认识。本综述的研究发现可作为关键证据，辅助临床医师识别和治疗ICIIT，并为未来研究方向提供参考。后续研究应致力于识别预测性生物标志物并开发新型治疗方法以改善患者预后。
**1 引言**
癌症是全球第二大死亡原因，对社会、经济和公共卫生构成重大挑战。过去十年间，免疫检查点抑制剂（ICIs)作为一种有前景的治疗模式应运而生。这类药物通过靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4)、程序性死亡蛋白1（PD-1)、程序性死亡配体1（PD-L1)、淋巴细胞激活基因3（LAG-3)以及T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT)等关键免疫检查点来增强抗肿瘤免疫。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA)已批准多种ICIs用于癌症治疗，包括帕博利珠单抗（PD-1抑制剂)、阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂)和伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂)等。尽管免疫治疗相比传统治疗通常表现出更优的安全性特征，但仍可能导致多种免疫相关不良事件（irAEs)。血液学毒性虽然相对罕见，但可能严重且危及生命。
2023年，中国临床肿瘤学会（CSCO)正式引入了免疫检查点抑制剂诱导的血小板减少症（ICIIT)的概念。作为癌症治疗诱导的血小板减少症（CTIT)的一个独特亚型，ICIIT被定义为外周血小板计数低于100×10
9/L、直接归因于ICI治疗的临床状况。尽管已建立标准化命名，ICIIT在临床实践中仍常被称为免疫性血小板减少症（ITP)、免疫治疗相关ITP（IO-ITP)或药物诱导性ITP。作为一种排除性诊断，ICIIT常被误诊，导致治疗不当或延误。鉴于ICIs在肿瘤学中的临床应用不断扩大，深入理解ICIIT的发病机制与管理对于优化治疗决策和改善患者预后至关重要。
本综述旨在整合ICIIT的现有证据，重点关注其流行病学、发病机制、诊断及管理策略，以期增强临床对该复杂疾病的认识与管理，并明确未来研究的关键方向。
**2 材料与方法**
**2.1 检索策略**
研究团队在PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science以及欧洲肿瘤内科学会（ESMO)和美国临床肿瘤学会（ASCO)等主要国际会议论文集中进行了系统性文献检索。检索纳入截至2026年3月6日发表的英文文献。关键词包括"immune checkpoint inhibitors induced thrombocytopenia"、"immune checkpoint inhibitors"和"thrombocytopenia"等。为确保全面覆盖，对所有相关文章、综述和荟萃分析的参考文献列表进行了手动筛选。对于多篇出版物，选择最新或最全面的数据集。
**2.2 纳入标准**
研究纳入基于以下预设标准：(1)报道ICIIT的原创性文章、综述、病例报告或临床研究；(2)英文发表的文章。排除标准为：(1)缺乏充分感兴趣数据或结果的会议摘要；(2)重复发表；(3)聚焦于非ICI相关血小板减少症的研究。
**3 ICIIT的流行病学**
在各种血液学irAEs中，ICIIT被公认为最具临床意义的毒性之一。回顾性研究报告ICIIT的发生率低于1%。然而，观察性研究记录了相对较高的ICIIT发生频率，占血液学irAEs的25%-29%。相比之下，VigiBase药物警戒数据库分析仅在333例ICI相关血液学不良反应中发现了3例ICIIT。荟萃分析报道所有级别ICIIT的发生率约为2%至2.8%，重度（3-5级)ICIIT为1.6%至1.8%。这些估计值在不同研究设计间的显著差异很可能反映了各方法学的固有局限性。此外，ICIIT常与化疗诱导的血小板减少症难以区分，这阻碍了ICI诱导的血小板减少症绝对发生率的精确计算。
ICIIT的发生率因患者特征和肿瘤类型而存在显著差异。ICIIT已在多种恶性肿瘤中报道，如肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等。一项总结了34例ICIIT病例报告的综述发现，黑色素瘤16例（43.2%)，肺癌19例（51.4%)。药物警戒研究为这些临床观察提供了支持性证据。基于VigiBase和FDA不良事件报告系统（FAERS)数据库的分析一致表明，肺癌和黑色素瘤是与ICIIT报告最相关的肿瘤类型。然而，解读这些药物警戒数据需谨慎考虑固有的报告偏倚和不同数据库间的异质性。因此，这些发现应被视为主要用于假设生成和指导未来前瞻性研究设计的临床信号。此外，一项涉及94例转移性骨癌患者的回顾性分析显示，该人群ICIIT发生率高于既往无骨转移患者的研究，7例（7.45%)患者诊断为重度ICIIT。鉴于ICIIT发生率存在肿瘤类型特异性变异，未来临床研究应建立更具针对性的管理和监测策略。
发生率还受ICI选择的影响。基于FAERS报告系统的分析显示，在肺癌中联合治疗较单药治疗ICIIT发生概率显著更高（OR 2.75；95% CI 1.64-4.60)。一项网络荟萃分析进一步表明，在消化系统肿瘤中，包含PD-1/PD-L1抑制剂和化疗的联合方案具有最高的风险特征。FAERS数据分析显示，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，ITP病例占29%，提示联合免疫治疗方案可能显著增加ICIIT发生风险。然而，一项回顾性研究提示ICIIT无特定危险因素。因此，由于回顾性研究设计的固有局限性和ICIIT总体低发生率，这些结论应谨慎解读。
大多数ICIIT病例发生在治疗前12周内，但也有报道显示ICIIT表现延迟；发病时间具有变异性，可在免疫治疗期间或之后的任何时间出现。与ICI单药治疗相比，联合ICI治疗显示出血液学irAE的加速发生，且CTLA-4抑制剂较PD-1/PD-L1药物与更早的毒性表现相关。
**4 ICIIT的预后**
**4.1 预后的双重性**
ICIIT通常非致死性，但其预后意义复杂。一项临床研究报道轻度ICIIT可能与总生存期（OS)正相关，提示血小板减少作为免疫相关不良事件的发生可能预示接受ICI治疗患者的生存期延长。研究人员据此假设ICIIT可能不仅代表药物毒性，还可能一定程度上反映了全身免疫激活。血小板长期以来被认为是止血和血栓形成的关键驱动因素。近年来，越来越多的证据揭示了血小板在癌症中的额外作用。血小板不仅通过释放转化生长因子-β（TGF-β)等生长因子促进肿瘤进展，还参与免疫逃逸。研究表明血小板表面表达PD-L1（pPD-L1)，可能通过与T细胞上的PD-1结合诱导T细胞耗竭。此外，血小板可保护循环肿瘤细胞免受免疫识别。因此，ICI治疗解除T细胞抑制的同时，也可能耗竭这些血小板。在此情境下，轻度血小板减少可能作为这一免疫激活过程的标志。
然而，重度形式常与死亡率增加和OS降低相关。FAERS数据库数据显示，9.3%的ICIIT病例为致死性，另有10.8%发展为危及生命的并发症。研究报道ICIIT患者的病死率为11%。ICIIT与较差OS的关联源于多种病理生理因素。ICIIT可能增加严重出血事件风险，直接提高死亡率。此外，ICIIT管理常需要停止或减少治疗，限制进一步的治疗选择。再者，用于应对ICIIT的干预措施本身可能导致负面结局。这些因素强调了对照研究评估ICIIT患者与其他原因血小板减少症患者显著出血可能性差异的重要性。
**4.2 ICI方案及混杂因素的影响**
ICI选择也可能影响患者预后。研究报告PD-1/PD-L1治疗患者的死亡率为19%。其他研究也支持抗PD-1治疗显著增加ICIIT患者死亡风险的观点。然而，观察到的肿瘤进展归因于ICIIT本身还是抗ICIIT药物的使用仍不确定。这些发现强调了对接受ICI治疗患者，尤其是高危患者进行警惕监测的临床必要性，以促进免疫相关不良事件的早期发现和有效管理。实施这种积极监测策略对于优化治疗结局和改善患者预后至关重要。
然而，解读ICIIT与生存的关联需考虑混杂因素。肿瘤负荷是关键因素，因为癌症患者的血小板减少可能源于骨髓受累或抗癌治疗。糖皮质激素暴露也相关，虽然其常用于管理免疫相关不良事件，但糖皮质激素可能损害ICI抗肿瘤疗效。因此，生存降低是由血小板减少、治疗中断还是糖皮质激素使用驱动仍不清楚。未来前瞻性研究应调整肿瘤负荷和糖皮质激素暴露，以阐明ICIIT与生存之间的因果关系。
**5 ICIIT的发病机制**
虽然血小板减少的一般机制已相对明确，但ICIIT的具体发病机制仍有待充分阐明。
**5.1 免疫介导的血小板破坏**
ICIIT可能主要源于ICIs对外周免疫耐受的破坏。通过抑制PD-1/PD-L1或CTLA-4，ICIs破坏外周免疫耐受，使自身反应性CD8
+ T细胞能够识别血小板表面抗原，继而介导血小板破坏。活化T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α（TNF-α)，上调血小板表面Fas表达，从而增强其对巨噬细胞吞噬的易感性。通过释放T细胞刹车，ICIs重塑包括T细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞间相互作用网络，最终可导致组织损伤或自身免疫。ICIs还可通过驱动B细胞分化为浆细胞增强体液免疫，导致血小板相关免疫球蛋白G（PA-IgG)的产生，促进脾脏巨噬细胞对血小板的清除。ICIIT患者中升高的抗血小板抗体水平支持这一机制。临床证据也提示PD-1抑制剂的重复给药可能超越机体的"免疫刹车"，导致T细胞介导的自身免疫反应。此外，CD38似乎在ICIIT发病机制中发挥促进作用。在ICI介导的免疫反应背景下，CD38过表达可能加剧免疫失调。
**5.2 巨核细胞生成受损**
骨髓巨核细胞生成受损也可能代表一种潜在机制。一例度伐利尤单抗治疗后血小板减少的病例报告注意到，CD8
+ T细胞可能诱导巨核细胞Fas介导的凋亡，进而损害血小板生成。此外，有观点认为ICIs也可能直接影响血小板生命周期，进一步复杂化受影响个体的血液学特征。
**5.3 肿瘤微环境-血小板交互作用**
在肿瘤微环境中，血小板作为动态参与者参与癌症进展和免疫调节。临床前研究表明，肿瘤细胞可能通过纤连蛋白和胶质母细胞瘤蛋白（α5β1和GPIbα)将PD-L1转移至血小板，产生表达PD-L1的肿瘤教育血小板（TEPs)，进而促进T细胞耗竭。耗竭的CD4
+辅助T细胞和CD8
+细胞毒性T细胞可能重新激活炎症信号通路，损害造血祖细胞功能和巨核细胞成熟，最终加剧血小板减少。此外，研究 demonstrated 肺癌患者血小板PD-L1表达显著增加。鉴于肺微环境与血小板生物学的密切关联，以及证据提示肺是血小板生成的主要器官，这可能部分解释了肺癌患者ICIIT易感性增加的原因。
**6 ICIIT的诊断**
ICIIT是排除性诊断，在正在接受多药治疗的癌症患者中尤其具有挑战性。需与其他血小板减少原因鉴别，包括药物诱导的血小板减少（如肝素、化疗)、感染、恶性肿瘤骨髓浸润、化疗诱导的骨髓抑制、肿瘤相关血小板消耗、继发性血液学恶性肿瘤（如骨髓增生异常综合征)、脾功能亢进和血栓性血小板减少性紫癜。
根据当前指南和文献，推荐的诊断评估包括外周血涂片检查、抗核抗体和抗血小板IgG检测、骨髓活检、感染评估、药物毒性评估和结缔组织疾病评估。实验室检查常见外周血涂片中无血小板聚集、裂红细胞或血小板碎片。血红蛋白和白细胞计数通常在正常范围内，抗核抗体检测阴性。然而，常观察到抗血小板IgG水平升高。通常无骨髓抑制、发育异常或恶性骨髓浸润证据。体格检查通常无肝脾肿大或淋巴结肿大。
虽然大多数患者无明显出血倾向，但严重病例可能出现皮肤瘀斑、瘀点或其他出血症状。基于当前文献，骨髓活检可能并非临床必需。诊断常基于近期ICI暴露史、血小板减少发作和外周涂片发现。需注意PA-IgG升高可同时见于免疫性和非免疫性血小板减少症。由于缺乏确定性诊断试验和广泛的鉴别诊断，任何ICI治疗后出现血小板减少的患者均应考虑到ICIIT。未来研究应优先识别更简单、更特异的诊断标志物。
**7 ICIIT的管理**
**7.1 分级管理原则**
ICIIT的有效管理在癌症免疫治疗背景下至关重要。根据美国临床肿瘤学会（ASCO)指南，目前推荐基于血小板减少严重程度的分级方法。轻度病例（1级：血小板计数75-100×10
9/L)仅需密切监测，通常无需停用ICIs。中度血小板减少（2级：血小板计数50-75×10
9/L)建议暂时中断ICI。根据ASCO 2021指南，一线治疗为口服泼尼松起始剂量1 mg/kg/天（范围：0.5-2 mg/kg/天)，持续4周，随后4-6周逐渐减量至最低有效剂量。当需要更快速提升血小板计数时，可考虑静脉注射免疫球蛋白（IVIG)与糖皮质激素联合使用。
重度病例（3/4级：血小板计数<50×10
9/L)需立即停用ICI治疗，并启动大剂量糖皮质激素（泼尼松或地塞米松40 mg每日，连用4天)或冲击IVIG治疗（1 g/kg单剂)。如血小板计数迅速恢复，治疗2-4周后可开始糖皮质激素减量。血小板输注应保留用于危急低计数（<10×10
9/L)或活动性出血情况。
糖皮质激素和/或IVIG难治性患者的管理策略因指南而异。ASCO推荐利妥昔单抗、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs)或其他免疫抑制剂。CSCO包括TPO-RAs、利妥昔单抗、脾切除术或环孢素和硫唑嘌呤等二线免疫抑制剂。ESMO具体建议口服TPO-RAs（如艾曲泊帕)。总体而言，TPO-RAs和利妥昔单抗是当前指南中最一致认可的选项。
ICIIT后ICI再挑战的管理仍不确定。根据ASCO指南，仅在毒性缓解至1级后才可考虑恢复ICI。然而，这一方法受到质疑，因有证据强烈建议避免再挑战，鉴于ICIIT复发和出血相关死亡率的重大风险，特别是在围手术期治疗期间经历危及生命的ICIIT的患者中。对于较轻病例，在严格血小板监测下谨慎再挑战、可能联合低剂量糖皮质激素，可考虑但支持数据有限。鉴于ICIIT复发潜能和证据不足，临床警惕是必要的。未来研究应优先优化再挑战方案和识别预测性生物标志物以更好地指导患者选择。
**7.2 具体药物选择**
**7.2.1 糖皮质激素**
糖皮质激素是ICIIT的一线治疗，仍是临床实践中最常用的治疗药物。这归因于其相对可及性、低成本以及医师的用药经验。糖皮质激素通过抑制免疫反应、恢复免疫稳态和减少抗体介导的血小板清除来减轻血小板破坏。冲击糖皮质激素治疗常用于快速提升血小板计数。然而，许多研究显示糖皮质激素治疗常无效。一些报告还提示大剂量糖皮质激素治疗可能对生存结局产生不利影响，并增加感染和长期免疫抑制相关其他并发症的风险。此外，糖皮质激素可能损害T细胞活性，潜在降低ICIs的抗肿瘤疗效。因此，虽然糖皮质激素使用通常已被证明有效，但这些策略必须平衡维持有效肿瘤治疗的需求，尤其是在晚期恶性肿瘤患者中。对于难治性或重度血小板减少，可能需要替代策略，并密切监测以评估疗效和潜在副作用。
**7.2.2 IVIG**
根据当前指南，IVIG推荐用于需要快速提升血小板计数的ICIIT患者。IVIG主要通过抑制抗体依赖性细胞毒性和阻断单核细胞及巨噬细胞上的Fc受体减少血小板破坏来发挥作用。临床实践中，IVIG通常不作为单药治疗；相反，常与糖皮质激素或其他药物联合使用以增强疗效。
**7.2.3 TPO制剂**
当糖皮质激素治疗不足时，TPO制剂代表关键的治疗替代方案。目前已开发两类TPO制剂：重组人促血小板生成素（rhTPO)和促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs)。近年来，TPO制剂在治疗血小板减少方面显示出前景。在中国，rhTPO被推荐为CTIT的一线治疗。CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南也推荐TPO用于刺激血小板生成。研究进一步支持在糖皮质激素和/或IVIG无效时尽早引入TPO制剂。
然而，由于TPO制剂目前仅在全球部分亚洲和美洲国家使用，全球临床数据和经验仍然有限。因此，在当前临床实践中，艾曲泊帕应用更为频繁。艾曲泊帕作为第一代口服TPO-RA，通过诱导STAT3/5、AKT和ERK的剂量依赖性磷酸化，促进巨核细胞成熟和血小板生成，从而提升血小板计数。它常用于对糖皮质激素难治或不耐受以及需要长期管理的患者。
癌症患者因肿瘤驱动的促凝因素和纤溶功能障碍而具有固有的血栓形成风险升高。此外，ICI治疗可能通过T细胞活化、内皮炎症和中性粒细胞胞外诱捕网释放促进血栓形成。虽然证据表明TPO制剂不增加血栓栓塞风险，但鉴于癌症患者的基线血栓风险和ICI治疗的促血栓潜能，仍需谨慎。此外，巨核细胞已涉及肿瘤进展，特别是在多发性骨髓瘤和淋巴瘤中。虽然TPO-RAs刺激恶性巨核细胞克隆的直接证据仍然缺乏，但这一理论风险值得进一步研究。然而，TPO制剂在ICIIT中的当前证据主要来自ITP和CTIT研究的外推，该领域缺乏专门的随机对照试验。迫切需要具有严格安全性监测的前瞻性研究来验证其在ICI患者中的疗效和安全性。
**7.2.4 rhIL-11**
rhIL-11是FDA最早批准用于治疗化疗后血小板减少的治疗药物之一。作为一种非特异性造血生长因子，它通过刺激造血祖细胞和巨核细胞的增殖和分化来增强血小板生成。然而，由于其疗效有限和不良反应，rhIL-11在ICIIT中的临床应用受限。
**7.2.5 利妥昔单抗**
利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，可诱导B细胞凋亡并促进其清除。它作为对一线治疗无反应的ICIIT患者的治疗选择。然而，利妥昔单抗的使用仍然相对少见，其疗效一般为中等。有研究报告利妥昔单抗联合糖皮质激素和TPO制剂无效；有文献记录利妥昔单抗停药后复发；还有报道一例对利妥昔单抗不耐受。来自TriNetX的数据显示，作为二线治疗，专家更倾向于为ICIIT选择TPO制剂，而利妥昔单抗更多用于ITP。因此，虽然利妥昔单抗可能被视为难治性ICIIT的挽救治疗，但仍需要进一步的临床试验来证实其疗效和安全性。
**7.2.6 其他药物和治疗策略**
有报道成功使用抗CD38单克隆抗体达雷妥忧单抗治疗多发性骨髓瘤患者的ICIIT。研究表明抗CD38治疗可抑制血小板吞噬。虽然达雷妥忧单抗在多发性骨髓瘤治疗中已确立，但其在ICIIT中的应用仍然有限，其潜在治疗价值值得进一步研究。此外，治疗性血浆置换已被报道为3-4级irAEs的有效干预措施。有研究提出，在骨髓无法产生血小板的情况下，保留ICI并启动支持性输血至关重要。同时，支持性护理策略和长期随访监测也是必要的。
当前ICIIT的治疗策略多样。这些干预措施的临床疗效和安全性仍需通过大规模随机对照试验进一步验证，以优化个体化治疗方法。
**8 结论**
虽然ICIIT罕见，但可能危及生命，因此值得更大的临床关注。对于癌症患者，重度血小板减少可能影响后续抗肿瘤治疗和抗凝治疗的决策。因此，准确识别和及时诊断至关重要。因此，在ICI治疗期间，任何血小板计数的变化都应仔细评估，因其具有潜在的临床意义。ICIIT易感性增加可能与肿瘤类型和ICI药物选择相关，但仍需更大规模的前瞻性研究进一步验证。ICIIT的潜在机制仍认识不足，值得进一步研究。虽然ICIIT通常对糖皮质激素反应良好，但重度病例的治疗结局常不理想。TPO制剂在临床环境中显示出有前景的治疗潜力，但其确切效果仍需更多临床研究支持。未来研究应优先开展随机对照试验以探索ICIIT的新型治疗策略。
