综述：盐皮质激素受体拮抗剂对脂肪量与脂肪代谢的影响

《Journal of Endocrinological Investigation》：The impact of mineralocorticoid receptor antagonists on fat mass and fat metabolism

　　

引言：肥胖是一种慢性、多因素性疾病，已成为全球性健康挑战。通常，肥胖被定义为脂肪过度积聚，并与多种疾病风险升高相关，包括2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、心力衰竭、代谢功能障碍相关脂肪性肝病，以及某些类型癌症，从而导致发病率和死亡率升高。盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）长期以来被用于心血管疾病管理，且非甾体类MRAs亦显示出肾脏保护作用。除此之外，越来越多的文献表明，MRAs还会影响脂肪量与脂肪代谢。在本综述中，研究人员总结了MRAs对脂肪量与脂肪代谢的影响。结果：总体而言，研究显示MRAs可减少多种器官中的脂肪含量，这与氧化应激、炎症及胰岛素抵抗降低相关。值得注意的是，MRAs可增加脂肪组织棕色化，并减少白色脂肪组织质量。迄今为止，相关研究尚未显示明确的安全性警示，且这些有利作用独立于血压降低。讨论：除血流动力学效应外，MRAs对脂肪量与脂肪代谢具有有益影响。目前，这些效应的潜在机制尚未完全明确。结论：初步研究表明，MRAs对脂肪代谢与脂肪量具有积极影响。仍需进一步研究以阐明其潜在机制。

Introduction

本文围绕肥胖与盐皮质激素受体（MR）信号通路之间的关系展开综述，核心观点是盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）除已知的心血管与肾脏保护作用外，可能还具有调控脂肪蓄积和改善脂质代谢的潜在价值。文中首先指出，肥胖是全球性慢性多因素疾病，其病理基础不仅是脂肪组织数量增加，还包括脂肪组织功能失衡，并进一步推动2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、心力衰竭以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病等并发症的发生发展。作者强调，现有生活方式、药物和手术干预虽为肥胖防治主要手段，但总体疗效仍不理想，因此需要新的治疗策略。

文章进一步阐明脂肪组织并非单纯的被动储脂库，而是具有内分泌活性的代谢器官，可分泌瘦素、脂联素、抵抗素以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质，并通过自分泌、旁分泌和内分泌方式影响全身代谢。作者同时指出，脂肪组织具有异质性，包括白色脂肪组织、棕色脂肪组织和米色脂肪组织，不同类型脂肪组织在能量储存与产热中的功能不同。文中总结了多项观察证据，提示醛固酮水平与体重指数（BMI）升高相关，原发性醛固酮增多症（PA）患者的心外膜脂肪组织增多，且脂肪组织本身也可合成并分泌醛固酮；高脂饮食还能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）。这些证据共同支持矿物皮质激素活性增强与肥胖之间存在双向关联。作者据此提出，阻断MR信号可能成为降低脂肪量、改善肥胖相关代谢紊乱的可行干预手段。

Relationship between mineralocorticoid receptor antagonists on fat mass and fat metabolism

在这一部分，作者综合了前临床和临床研究中MRAs对脂肪量及脂肪代谢的影响。实验研究总体显示，MRAs可降低多个组织和器官的脂肪沉积，包括血管内皮、腹股沟及肩胛间区域、肝脏、主动脉弓、骨骼肌、心肌以及胰腺等部位。与此同时，MRAs还能促进脂肪组织棕色化，减少白色脂肪组织（WAT）质量，并降低脂肪组织中的炎症反应与氧化应激水平。由此可见，MRAs的作用并不仅限于减少脂肪绝对含量，还可能改善脂肪组织质量及其代谢表型。

相较而言，临床研究数量较少且结果存在异质性。部分研究显示，MRA治疗可降低肝脏脂肪含量，另一些研究则未观察到类似效果。还有研究发现，MRA使用与较低的心外膜脂肪相关，并可促进脂肪组织棕色化。然而，也有研究提示MRA应用后可能出现脂肪组织增加趋势以及肌肉量下降倾向。作者据此认为，目前临床证据尚不一致，尚不足以得出确定性结论，但已有结果提示MRAs在脂肪分布和代谢调控方面具有值得进一步研究的信号。

Discussion

作者在讨论部分首先从肥胖病理生理出发，指出肥胖本质上是能量摄入长期超过能量消耗所致，过剩能量以脂肪形式沉积于脂肪组织及非脂肪组织中，并诱发炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和胰岛素抵抗等一系列相互关联的异常改变。文章随后回顾了甾体类MRAs如螺内酯、依普利酮，以及非甾体类MRAs如非奈利酮、艾沙克赛酮、apararenone、ocedurenone在心肾保护中的作用，并提出这些获益部分可能与其改善脂质沉积和脂质代谢有关。

How did MRAs impact fat mass and lipid metabolism

在机制层面，作者认为脂肪组织局部醛固酮生成增加以及MR表达上调，可能共同促进代谢综合征、内脏型肥胖、体重增加、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗及血脂异常。脂肪细胞来源的盐皮质激素可形成一个“放大环路”：代谢功能障碍状态下脂肪细胞分泌更多盐皮质激素，增强的MR活性又进一步促进脂肪积聚，从而加重炎症、氧化应激和胰岛素抵抗。因此，MRAs可能通过打破这一恶性循环发挥作用。

文中归纳了几类可能机制。其一，MRAs可能减少游离脂肪酸（FFA）进入脂肪细胞。脂肪酸跨膜转运涉及脂肪酸结合蛋白（FABPpm）、脂肪酸转位酶（FAT/CD36）、脂肪酸转运蛋白（FATP）及长链脂酰辅酶A合成酶（ACSL）等。相关研究显示，螺内酯可抑制高脂或西方饮食诱导的肝脏CD36、FATP和Fabp1表达上调；接受MRA治疗者的心外膜脂肪活检中CD36和FABP4表达也较低。这提示MRAs可能通过抑制脂肪酸摄取和甘油三酯合成而减少脂肪沉积。

其二，MRAs可能通过调节瘦素（leptin）相关通路影响脂肪量。文章指出，瘦素与脂肪生成之间关系复杂，既有促进脂解、抑制脂肪合成的一面，也在一定条件下表现出促脂肪生成和促前脂肪细胞增殖分化作用。既往研究提示MRAs可降低脂肪组织中的瘦素水平，因此在肥胖相关瘦素抵抗背景下，MRAs降低瘦素可能有助于减少脂肪量，但作者并未将该机制定论化，而是作为可能解释之一提出。

其三，MRAs可能通过影响前脂肪细胞增殖和分化减少脂肪组织扩张。文中提到，醛固酮可促使前脂肪细胞进入增殖期，并改变承诺分化相关标志物如CCAAT/增强子结合蛋白β（CEBP-β）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）和11β-羟类固醇脱氢酶1型（HSD11B1）的表达；依普利酮则可逆转这一效应。这提示MRAs可能从细胞命运调控层面抑制脂肪组织增生。

What are the metabolic consequences of MRAs in adipose tissue?

作者进一步指出，MRAs在脂肪组织中的效应并不仅限于“减脂”，还包括一系列代谢改善。文中总结，MRAs可降低脂肪组织炎症、氧化应激和细胞凋亡，并改善线粒体功能及AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号传导。这些变化均与肥胖状态下的代谢紊乱密切相关，说明MRAs可能通过重塑脂肪组织代谢环境而发挥保护作用。

其中，最受重视的效应之一是促进脂肪组织棕色化。作者系统回顾了白色脂肪组织、棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪组织的功能差异，指出BAT主要通过解偶联蛋白1（UCP1）介导非战栗性产热，将能量以热的形式耗散。肥胖、糖尿病和衰老等状态下BAT活性通常下降，而提升BAT活性有望改善葡萄糖与脂质代谢、增加能量消耗并优化体重控制。多项研究显示，MRAs可上调UCP1并增强产热活性，从而促进脂肪组织向更有利于能量消耗的表型转变。这一作用被认为是MRAs改善肥胖相关代谢异常的重要潜在机制。

Controversies and unknowns

尽管现有证据总体偏向积极，作者仍强调若要得出MRAs能够稳定降低脂肪量并改善代谢的结论，必须保持谨慎。首先，前临床结果并未完全转化为临床获益，且现有临床研究在受试者表型、给药剂量、治疗时长及终点测量方面差异显著，导致结果不一致。其次，甾体类MRAs对雄激素受体具有拮抗作用、对孕激素受体具有激动作用，理论上可能影响瘦体重，但现有研究对此结论并不一致，相关证据仍然有限。第三，目前尚不清楚MRAs引起的脂肪量和脂代谢改善能否转化为硬终点获益，例如心血管事件、肾脏结局或死亡率下降。第四，MRAs抑制炎症是否直接介导脂肪沉积减少仍未完全明确，因为不同研究中炎症改善与脂肪细胞大小或脂肪量改变并不总是一致。最后，部分研究还提示不同性别人群，尤其女性与绝经后女性，对MRAs的体成分反应可能不同，暗示激素背景可能是重要调节因素。

Future directions

对于未来研究方向，作者提出若干重点问题。首先，应开展更高质量的随机研究，明确MRAs对脂质代谢和脂肪沉积的影响是否能够改善心血管、肾脏及死亡等临床硬终点。其次，需要进一步阐明炎症抑制、氧化应激减轻、线粒体功能改善等过程在MRA调控脂肪代谢中的因果作用。再次，男性、女性及绝经后女性之间的差异反应值得深入研究，以明确性激素环境是否影响MRA的代谢效应。最后，还需要针对特定脂肪库，如内脏脂肪与皮下脂肪，以及特定临床人群，如单纯肥胖或肌少性肥胖患者，开展更具针对性的研究。

Conclusions

文章最终认为，甾体类与非甾体类MRAs除心血管和肾脏保护作用外，还可能在降低脂肪量、改善脂质代谢、促进脂肪组织棕色化以及减轻炎症和氧化应激方面发挥有益作用。但这些结论目前主要建立在初步研究基础之上，相关分子机制、性别差异、组织特异性效应及临床终点意义仍需进一步明确。整体而言，该综述支持将MRAs视为肥胖及相关代谢紊乱干预中的潜在补充策略，但其真实临床价值仍有待更多前瞻性研究验证。