《Journal of Endocrinological Investigation》：Global prevalence of genetic carriers for ARMC5- and KDM1A-associated primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia: insights from a large multiethnic genomic database
编辑推荐：
目的：基于大规模基因组数据库估算原发性双侧大结节性肾上腺增生（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH）相关基因ARMC5与KDM1A的遗传携带者全球流行率。方法：研究人员分析gnomA
目的：基于大规模基因组数据库估算原发性双侧大结节性肾上腺增生（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH）相关基因ARMC5与KDM1A的遗传携带者全球流行率。方法：研究人员分析gnomAD v4.1数据库中807,162例无亲缘关系个体的测序数据，采用两种预设变异筛选策略。严格标准纳入ClinVar/LOVD数据库及文献中分类为致病/可能致病的ARMC5与KDM1A种系变异；宽松标准在此基础上纳入罕见预测有害变异（如无义、移码、起始密码子缺失及经计算机模拟预测为有害的剪接破坏变异）及文献报道的PBMAH体细胞ARMC5变异作为候选种系易感等位基因。通过汇总符合标准的变异等位基因频率估算总体及按遗传祖先分层的携带者流行率。结果：ARMC5在严格标准下的估计携带者流行率为37.5/10万，宽松标准为64.1/10万，东亚人群最高（严格：111.4/10万；宽松：173.7/10万），中东与德系犹太人群最低（严格分别为0与6.8/10万；宽松分别为33.0与27.0/10万）。KDM1A仅有3个变异符合严格标准，宽松标准下的估计流行率为33.8/10万，中东人群最高（66.0/10万），芬兰人群最低（6.2/10万）。多个变异在特定祖先群体中富集，如ARMC5 p.Arg454Trp在东亚人群，ARMC5 p.Arg879Trp与KDM1A p.Arg196AsnfsTer6在非芬兰欧洲人群。结论：群体规模数据显示，由ARMC5与KDM1A变异导致的PBMAH遗传易感性可能高于临床系列研究的估计，且存在显著族群差异，提示需加强变异注释及表型关联研究。
本研究发表于《Journal of Endocrinological Investigation》，聚焦于原发性双侧大结节性肾上腺增生（PBMAH）这一罕见但可能被低估的内分泌疾病。PBMAH是内源性高皮质醇血症的肾上腺病因之一，表现为双侧良性肾上腺皮质大结节缓慢进展，传统上被认为极罕见，但由于多数病例在肾上腺影像学中被偶然发现，且常表现为轻度或亚临床高皮质醇血症，其真实负担被低估。目前已明确ARMC5（Armadillo repeat-containing 5）基因失活是PBMAH最常见的遗传病因，通常为种系杂合性功能缺失变异伴随肾上腺结节内的第二次体细胞打击；而KDM1A（lysine demethylase 1 A）基因失活则是较罕见的病因，并与食物依赖性库欣综合征（food-dependent Cushing syndrome, FDCS）密切相关。既往研究多在临床确诊的PBMAH队列中统计ARMC5与KDM1A变异携带率，缺乏基于大规模普通人群基因组数据的流行率估计，也尚未系统评估不同遗传祖先群体的差异。因此，研究人员依托全球最大规模的基因组数据库开展此项研究，旨在填补这一空白，为遗传风险评估与精准诊疗提供依据。
研究人员采用了两个关键技术方法：一是利用gnomAD v4.1数据库，涵盖807,162例无亲缘关系的多祖先个体（包括非洲/非裔美国人、混血美洲人、德系犹太人、东亚人、芬兰人、中东人、非芬兰欧洲人、南亚人及其他未聚类人群），排除样本量不足的阿米什人群；二是设定两套变异筛选标准——严格标准仅纳入ClinVar/LOVD及文献中已分类为致病/可能致病的种系变异，宽松标准在此基础上增加罕见预测有害变异及文献报道的PBMAH相关体细胞变异作为候选易感变异，并通过汇总等位基因频率计算携带者流行率及标准误，同时按遗传祖先分层分析。
研究结果分为以下几个部分。
ARMC5与KDM1A变异识别：在gnomAD中共鉴定出3546个ARMC5变异，其中16个为ClinVar/LOVD致病/可能致病，29个为文献报道种系致病/可能致病，15个为文献报道体细胞变异，135个为预测有害变异；KDM1A共3423个变异，仅2个符合ClinVar致病/可能致病标准，另有140个预测有害变异。所有严格标准变异均未在1000 Genomes Project中出现。
全球遗传携带者流行率：ARMC5在严格标准下总流行率为37.5/10万，宽松标准为64.1/10万；KDM1A宽松标准下为33.8/10万。
祖先特异性差异：ARMC5流行率在东亚人群中最高，中东与德系犹太人群最低；KDM1A在中东人群最高，芬兰人群最低。敏感性分析剔除高频变异p.Arg454Trp与p.Arg879Trp后，ARMC5流行率显著下降，表明这些变异在东亚人群中的富集是推高该群体估计值的主要原因。
变异富集特征：多个变异在特定祖先群体中富集，如ARMC5 p.Arg454Trp集中于东亚人群，p.Arg879Trp与非芬兰欧洲人群富集；KDM1A p.Arg196AsnfsTer6同样在非芬兰欧洲人群中富集。
讨论部分指出，PBMAH传统低流行率估计源于依赖临床确诊库欣综合征的流行病学数据，而肾上腺意外瘤筛查提示其实际负担可能更高。本研究基于群体基因组数据得出的携带者流行率显著高于临床系列，支持PBMAH遗传易感性的普遍性与未被充分认识的可能性。这种差异可能与不完全外显、表型变异性、表观遗传调控及激素信号通路异质性有关。严格与宽松标准的流行率差距反映了当前临床变异数据库的注释不足与病例漏报现象，尤其是KDM1A绝大多数潜在致病变异尚未被收录。研究局限性包括缺乏表型关联数据、可能遗漏严重儿科病例、宽松标准可能高估真实致病率，以及小样本祖先群体的统计不确定性。尽管如此，结果强调在双侧肾上腺结节伴高皮质醇血症患者中考虑ARMC5与KDM1A基因检测的重要性，并呼吁加强变异功能验证与数据库注释。
结论部分总结，利用gnomAD v4.1数据库分析显示，ARMC5携带者流行率在严格与宽松标准下分别为37.5/10万与64.1/10万，KDM1A在宽松标准下为33.8/10万，且存在显著祖先差异与特定变异富集。这表明PBMAH遗传易感性可能比临床认知更为常见，需进一步结合表型数据进行精准风险评估。
