意大利Addison病病因学分类下的死亡率与生存分析

《Journal of Endocrinological Investigation》：Addison’s disease in Italy: mortality and survival by etiology

　　

摘要 现有关于Addison病（AD）生存与死亡率的研究结论存在矛盾：部分研究提示其死亡率可达普通人群的2倍，但该结果未在其他研究中得到一致验证。研究人员纳入1947年至2024年来自意大利30家内分泌中心的1826例成人AD患者，按不同病因分层，并在1575例亚组中采用标准化死亡比（SMR）与年龄、性别匹配的意大利参考人群进行比较。经性别与年龄校正的生存分析显示，遗传型AD、肿瘤相关AD及1型自身免疫性多内分泌综合征（APS-1）患者死亡率显著高于其他病因亚型。全队列SMR分析表明，AD患者总体死亡风险较普通人群升高34%（SMR=1.34，p<0.01）。进一步分层显示，4类病因患者生存情况与普通人群无显著差异：2型或4型APS及孤立性自身免疫AD（SMR=0.91，p=0.57）、血管性/结核后AD（SMR=0.90，p=0.69）、良性内分泌疾病行双侧肾上腺切除术相关AD（SMR=0.91，p=0.64）及病因未明AD（SMR=1.06，p=0.93），该组共1188例患者，占总队列的75.4%。与之相反，APS-1（SMR=5.98，p<0.01）、遗传型AD（SMR=5.09，p<0.01）及肿瘤相关AD（SMR=4.64，p<0.01）三组患者死亡风险显著升高，共387例，占24.5%。本研究证实成人AD患者的生存与死亡率存在显著病因异质性，未来评估AD预后时需按病因亚型分别分析与年龄、性别匹配人群的对照数据。

论文解读

Addison病（AD，原发性肾上腺皮质功能减退症）是一种罕见内分泌疾病，欧洲患病率已从上世纪的39例/百万上升至2007年的144例/百万，年发病率约为4.4–6.2例/百万。20世纪前半叶，结核病是AD首要病因；当前自身免疫性AD（AAD）占欧洲病例的75%–96%，其余病因包括感染、血管性、遗传性、手术、肿瘤及特发性等。1940年前AD因缺乏激素替代治疗致死率极高，1年生存率不足20%；皮质醇的发现极大改善了预后，但既往关于AD死亡率的研究结论差异显著：瑞典2006年一项纳入1675例住院患者的研究显示AD总体死亡风险升高，尤其合并糖尿病者；但挪威2009年一项811例患者的研究却未发现总体死亡风险异常，仅早发患者风险升高。这种异质性可能源于样本选择偏倚、地域差异及未区分病因亚型。为此，研究人员开展了一项覆盖意大利全国的大样本长期随访研究，旨在明确不同病因AD的生存特征，成果发表于《Journal of Endocrinological Investigation》。

关键技术方法

研究采用回顾性队列设计，纳入1947–2024年意大利12个大区30家内分泌中心的1826例成人AD患者，按病因分为AAD组（含APS-1与APS-2/APS-4/孤立性AAD亚组）及其他病因组（含血管性/结核后AD、遗传型AD、良性病变双侧肾上腺切除术后AD、肿瘤相关AD及病因未明AD）。统计方法包括Kaplan–Meier生存曲线、Cox比例风险回归模型（校正性别与诊断年龄，采用Bonferroni校正多重比较），以及基于意大利国家统计局（ISTAT）2011–2022年年龄性别别死亡率计算的标准化死亡比（SMR），分析软件采用R语言环境。

研究结果

生存分析显示，非自身免疫性AD组总体生存显著低于AAD组（p<0.0001），该差异在各随访时间点均保持一致。按病因细分，肿瘤相关AD生存最差，较所有其他亚型死亡风险均显著升高（p<0.01）；APS-1与血管性/结核后AD较APS-2/APS-4/孤立性AAD及遗传型AD死亡风险更高（p<0.01），其中APS-1的中位死亡年龄为44岁，远低于APS-2/APS-4/孤立性AAD的82.5岁。Cox回归校正后，仅肿瘤相关AD、遗传型AD与APS-1的超额死亡风险持续存在，三者间生存无显著差异。性别差异分析显示，APS-2/APS-4/孤立性AAD中女性长期生存低于男性（p<0.01），遗传型AD中男性生存更差（p<0.01），其余亚型无性别差异。SMR分析进一步验证，75.4%的患者（APS-2/APS-4/孤立性AAD、血管性/结核后AD、良性病变术后AD及病因未明AD）死亡风险与普通人群无异，仅24.5%的患者（APS-1、遗传型AD、肿瘤相关AD）SMR显著升高，分别为5.98、5.09与4.64。死因分析显示，恶性肿瘤恶病质（30.1%）、心血管事件（13.7%）与感染（11.3%）为主要死因，APS-1患者中除口腔癌外还高发胃癌、食管癌等，遗传型AD死亡多集中于肾上腺脑白质营养不良亚型。

讨论与结论

本研究是目前样本量最大、随访时间最长（77年，累计31701患者年）的AD病因特异性生存研究，首次在代表性成人队列中证实AD预后的高度异质性。既往Meta分析虽提示AD总体死亡风险升高，但未区分病因亚型，导致对多数低危亚型的过度估计。本研究发现，仅APS-1、遗传型AD与肿瘤相关AD需强化监测与干预，而占比超七成的其他亚型可获得与普通人群相当的生存预期。这一结论对临床分层管理具有重要指导意义：无需对所有AD患者采取统一的强化随访策略，而应依据病因制定个体化方案。研究同时指出，近期诊断患者死亡率看似升高可能源于幸存者偏倚——早发高危亚型患者因生存期短未被纳入回顾性随访。尽管存在死因数据缺失与回顾性设计的局限，本研究仍为AD预后评估提供了迄今最详实的病因学证据，强调未来研究必须按亚型独立分析并与匹配对照比较。