《Journal of Endocrinological Investigation》：Thyroid abnormalities in acromegaly in the era of improved disease control: a two-stage study
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目的：肢端肥大症与弥漫性甲状腺肿、结节性甲状腺肿及甲状腺癌风险升高相关。本研究旨在验证上述发现在当前疾病控制水平改善的背景下是否仍然存在。方法：研究采用两阶段方案。第一阶段为回顾性研究，纳入92例肢端肥大症患者，随访28年，记录临床与实验室数据（共969次IG
目的：肢端肥大症与弥漫性甲状腺肿、结节性甲状腺肿及甲状腺癌风险升高相关。本研究旨在验证上述发现在当前疾病控制水平改善的背景下是否仍然存在。方法：研究采用两阶段方案。第一阶段为回顾性研究，纳入92例肢端肥大症患者，随访28年，记录临床与实验室数据（共969次IGF-I检测）及甲状腺癌发生情况。年度控制率定义为随访期间所有IGF-I测量值与对应年龄上限比值（IGF-I/ULN）小于1的平均值；末次访视评估疾病活动度。第二阶段为横断面研究，74例患者接受甲状腺超声检查并行两阶段聚类分析，以划分同质性亚组。结果：92例患者中70%处于疾病非活动期，中位控制率为50%；共确诊4例甲状腺癌（4.3%），仅1例发生于疾病活动期患者。超声评估的74例患者中，三分之二存在甲状腺结节，27%存在弥漫性甲状腺增生。聚类分析将患者分为三组，性别与回声改变差异均具有高度统计学意义（p<0.0001）；各组间年龄、结节数量、甲状腺体积及随访时间相似。结论：在该大型肢端肥大症队列中未发现固有的甲状腺特异性改变。随访期间的良好疾病控制可能减轻肢端肥大症的甲状腺表现。
研究背景与意义
肢端肥大症由生长激素（GH）过度分泌引起，生长轴与促甲状腺激素-甲状腺轴存在密切交互作用。胰岛素样生长因子（IGF）-I和IGF-II是甲状腺滤泡细胞的重要增殖因子，可协同促甲状腺激素（TSH）刺激甲状腺生长，因此肢端肥大症患者常出现弥漫性甲状腺增生、甲状腺结节甚至功能异常。既往关于肢端肥大症与甲状腺癌风险的结论存在争议，部分研究显示风险升高，另一部分则未发现显著差异。十余年前巴西的两项研究曾报道肢端肥大症患者甲状腺病变患病率高于普通人群，但此后肢端肥大症的诊疗水平显著提升，巴西统一医疗体系已全面覆盖药物治疗，患者疾病控制率得到改善。在此背景下，明确疾病控制改善是否改变甲状腺病变特征具有重要临床价值。该研究发表于《Journal of Endocrinological Investigation》，通过对长期随访队列的分析，为优化肢端肥大症患者甲状腺管理提供了本土证据。
关键技术方法
研究采用两阶段设计。第一阶段为回顾性队列研究，纳入巴西两家三级转诊中心28年间确诊的92例成年肢端肥大症患者，排除数据不全、未成年、多发性内分泌腺瘤病及甲状腺叶切除史者，提取临床与实验室数据，以IGF-I/ULN<1定义生化控制，末次访视评估疾病活动度。第二阶段为横断面研究，对其中74例可随访患者行标准化甲状腺超声检查，由同一名经过培训的操作者完成，采用ACR-TIRADS分类评估结节恶性风险，并应用两阶段聚类分析识别患者亚组。统计方法采用正态性检验、卡方检验及聚类分析，以IBM SPSS 23.0完成数据分析，显著性阈值设为p<0.05。
研究结果
临床特征与疾病控制
92例患者年龄23~90岁，女性占71.7%，81.5%病因源于大腺瘤；四分之三合并糖尿病前期或糖尿病，五分之三合并高血压。中位年度控制率达50%（四分位距50%），末次访视时70%患者处于疾病非活动状态，其中41.3%未使用任何肢端肥大症相关药物。
甲状腺癌患病率
92例中确诊4例甲状腺癌（4.3%），包含1例同时患甲状腺髓样癌（MTC）与乳头状甲状腺癌（PTC）的患者，其MTC为4mm显微镜下病灶且降钙素正常；仅1例癌症发生于疾病活动期患者。
超声表现与功能
74例超声受检者中，63%存在甲状腺结节，27%存在弥漫性甲状腺增生，17例无超声异常。结节最大径多小于1cm，且更多见于疾病非活动期患者（p=0.038）。仅2.7%患者伴甲状腺功能亢进，低于既往报道水平。
聚类分析结果
两阶段聚类将患者分为三组，性别与甲状腺实质回声改变差异具有高度统计学意义（p<0.0001），但各组间年龄、结节数量、甲状腺体积及随访时间无显著差异。控制率呈从第一组到第三组递减趋势，但甲状腺体积在各组间无差异。
讨论与结论总结
讨论部分指出，本队列中甲状腺癌患病率（4.3%）与此前全球数据接近，且多数结节为<1cm的小结节，与全球普通人群甲状腺结节流行特征一致，不支持对肢端肥大症患者进行超出常规人群的强化甲状腺癌筛查，建议遵循与普通人群相同的甲状腺超声与细针穿刺指征。研究未发现弥漫性甲状腺增生与疾病活动度相关，提示良好的生化控制可能逆转或减轻甲状腺增生表现，即存在“遗留效应”——既往GH过量暴露的影响可能在疾病控制后持续存在，但结节进展为癌的风险尚需更大样本验证。聚类分析显示，性别与回声改变是区分亚组的核心因素，而这些特征可能与自身免疫性甲状腺炎遗传易感性相关，而非肢端肥大症本身直接导致。碘缺乏并非混杂因素，因巴西自1953年起实施食盐加碘计划，且两地吸烟率下降也可能降低了对甲状腺病变的干扰。
研究结论明确：在该平均随访近30年的大型巴西肢端肥大症队列中，未发现与肢端肥大症直接相关的固有甲状腺特异性改变；缩短诊断延迟并维持严格的长期生化控制，可有效减轻肢端肥大症的甲状腺相关表现。这一发现为肢端肥大症的长期并发症管理提供了新的循证依据。
