螺内酯–羟丙基 -β-环糊精包合物片剂在大鼠模型中的生物利用度提升评估

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Improved Bioavailability of Spironolactone–Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Complex Tablets Evaluated in Rat Model

　　

目的：螺内酯（SPL）是一种广泛用于治疗高血压和心力衰竭的盐皮质激素受体拮抗剂；然而，其水溶性差和口服生物利用度可变限制了其治疗效果。本研究旨在不仅通过羟丙基 -β-环糊精（Hp-βCD）包合来提高 SPL 的溶解度和溶出行为，还将该方法转化为可规模化的片剂剂型，并评估其体外和体内性能。方法：采用研磨法制备 Hp-βCD:SPL 包合物（1:1 摩尔比）。通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、粉末 X 射线衍射（PXRD）和差示扫描量热法（DSC）评价其固态特性和包合物形成情况。在酸性介质（0.1 N HCl，pH 1.2，含 0.1% 十二烷基硫酸钠（SLS））中进行溶解度研究。通过直接压片法制备含纯 SPL 或 Hp-βCD:SPL 包合物的片剂，并评价其流动性、机械强度和崩解度。进行体外溶出试验和大鼠体内药代动力学研究，以评估药物释放和口服生物利用度。结果：光谱和热分析证实了包合物的成功形成以及 SPL 从晶态向无定形态的转化。与纯药相比，Hp-βCD:SPL 包合物的 SPL 溶解度提高了约 6–7 倍。溶出研究表明，Hp-βCD:SPL 片剂的药物释放显著增强，10 分钟内释放 75%，30 分钟内释放 95%，而传统 SPL 片剂分别为 35% 和 76%。药代动力学评估显示，Hp-βCD:SPL 片剂的血浆 SPL 浓度显著升高，最大血药浓度（C_max）增加，零至无穷大时间内的血药浓度 - 时间曲线下面积（AUC_0–∞）值升高，表明吸收和相对生物利用度得到改善。结论：螺内酯与 Hp-βCD 的包合是一种简单而有效的制剂创新，可克服 SPL 与溶解度和溶出相关的局限性。开发的 Hp-βCD:SPL 片剂处方显著提高了口服生物利用度，为实现生物药剂学分类系统（BCS）II 类药物更一致的治疗结果提供了一种有前景的方法。

**研究背景与意义**
螺内酯（SPL）作为一种保钾利尿剂，兼具抗高血压和抗雄激素特性，主要通过拮抗醛固酮作用于肾远曲小管，促进钾保留及钠水排泄，临床上广泛用于高血压、充血性心力衰竭及难治性高血压等疾病的治疗。然而，根据生物药剂学分类系统（BCS），SPL 属于 II 类药物，具有低水溶性（约 27 μg/mL）和高肠道渗透性的特征。其口服吸收受限于溶出速率，导致生物利用度可变且不完全。此外，SPL 具有脂溶性（logP ≈ 3），在胃肠道液中易发生水解降解并迅速转化为活性代谢物，加剧了不同品牌及批次间系统暴露量的差异。尽管既往研究曾尝试通过微粉化、固体分散体及环糊精（CD）包合等策略改善其溶解度，但多数研究局限于溶液体系或理化性质表征，缺乏将 Hp-βCD 包合物转化为可规模化片剂并进行系统体内外评价的深入报道。因此，本研究旨在开发一种基于羟丙基 -β-环糊精（Hp-βCD）的 SPL 包合物片剂，通过整合包合技术、固态表征、片剂制备、溶出评价及体内药代动力学评估，建立完整的制剂开发路径，以解决 SPL 因溶出限制导致的生物利用度低的问题，为实现更稳定的临床疗效提供理论依据和技术支持。该研究成果发表于《Journal of Pharmaceutical Innovation》。

**研究方法概述**
研究人员首先采用研磨法，按 1:1 摩尔比将 SPL 与 Hp-βCD 制备成包合物。利用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、粉末 X 射线衍射（PXRD）和差示扫描量热法（DSC）对包合物的固态特性及形成情况进行表征。随后，通过直接压片法将包合物制成片剂，并依据药典标准评价其流动性、硬度、脆碎度及崩解时限等质量属性。在体外研究中，于含 0.1% 十二烷基硫酸钠（SLS）的酸性介质（pH 1.2）中进行溶出试验。体内研究方面，选用雄性白化 Wistar 大鼠（250–300 g），随机分为三组，分别灌胃给予 SPL 混悬液、普通 SPL 片剂及 Hp-βCD:SPL 片剂（剂量均为 25 mg/kg）。通过高效液相色谱 - 紫外检测法（HPLC-UV）测定大鼠血浆中 SPL 浓度，进而计算药代动力学参数。

**研究结果分析**
**包合物的表征与固态性质**
通过 FTIR、PXRD 及 DSC 分析证实，SPL 与 Hp-βCD 成功形成了 1:1 的包合物。FTIR 光谱显示 SPL 特征峰的位移或减弱，表明 SPL 分子进入了 Hp-βCD 的疏水空腔。PXRD 图谱中，纯 SPL 的尖锐结晶峰在包合物中消失，转变为典型的无定形弥散峰，证明 SPL 由晶态转化为无定形态。DSC 热分析进一步显示，包合物中 SPL 的熔融吸热峰消失，佐证了包合物的形成及晶格能的降低。

**溶解度与体外溶出特性**
溶解度研究显示，在不同 pH 介质中，形成包合物后 SPL 的溶解度显著提升，特别是在含 0.1% SLS 的酸性介质中，溶解度提高了约 7 倍。体外溶出试验表明，Hp-βCD:SPL 片剂在 10 分钟内的累积溶出率达到 75%，30 分钟内达到 95%；相比之下，普通 SPL 片剂在相同时间点的溶出率仅为 35% 和 76%。这表明包合技术极大地改善了药物的润湿性和溶出速率。

**片剂质量评价**
制备的 Hp-βCD:SPL 片剂在粒径、厚度、重量差异、脆碎度及硬度等方面均符合药典标准。其崩解时间小于 2 分钟，满足速释片剂的要求，且粉末混合物表现出良好的流动性，适合直接压片工艺。

**体内药代动力学评价**
大鼠体内药代动力学研究结果显示，与普通 SPL 片剂及混悬液相比，Hp-βCD:SPL 片剂组的血浆药物浓度显著升高。统计分析表明，Hp-βCD:SPL 片剂的最大血药浓度（C_max）和零至无穷大时间内的血药浓度 - 时间曲线下面积（AUC_0–∞）均显著高于其他两组（p < 0.05），而达峰时间（t_max）和消除半衰期（t_1/2）无显著差异。这表明包合物片剂显著提高了 SPL 的吸收程度和相对生物利用度，且体外溶出的改善有效转化为了体内吸收的提升。

**结论与讨论**
本研究证实，将螺内酯与 Hp-βCD 形成包合物是一种简单且高效的制剂策略，能够有效克服 SPL 因水溶性差和溶出慢导致的生物利用度低的问题。通过研磨法制备的 1:1 包合物成功将结晶态药物转化为无定形态，显著提升了药物的表观溶解度和溶出速率。将其进一步制成片剂后，不仅保持了良好的物理机械性能，更在体内实验中展现出显著增强的系统暴露量。这一发现不仅验证了体外溶出与体内吸收的相关性，也为 BCS II 类难溶性药物的制剂开发提供了重要的实践参考，表明 Hp-βCD 包合技术在改善药物递送效率方面具有广阔的临床应用前景。