《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Fulvestrant versus capecitabine as maintenance therapy in hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer after first-line chemotherapy (FAMILY): a multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial
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维持治疗是延长激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）患者缓解期、改善生活质量的关键，但最优策略仍存争议。这项在中国大陆22家医院开展的多中心、开放标签、随机III期试验（ClinicalTrials.gov注册号N
维持治疗是延长激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）患者缓解期、改善生活质量的关键，但最优策略仍存争议。这项在中国大陆22家医院开展的多中心、开放标签、随机III期试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT04263298；中国临床试验注册中心注册号ChiCTR-IIR-17014036），旨在比较一线化疗获得客观缓解或疾病控制后，氟维司群与卡培他滨作为维持治疗的疗效与安全性。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。共210例患者接受随机分组，每组各105例。截至2025年3月1日数据截止，中位随访时间为33.6个月（范围1.5–81.1）。氟维司群组中位PFS优于卡培他滨组（17.3个月[95% CI 12.7–23.3] vs. 9.0个月[95% CI 7.5–14.3]；风险比0.63，95% CI 0.47–0.99；p=0.003）。总生存期数据尚未成熟。氟维司群组≥3级不良事件（AE）发生率为2.9%（3例），卡培他滨组为10.5%（11例）。因AE导致的治疗停药率分别为0%和7.6%。研究表明，在一线化疗获得客观缓解或疾病控制的HR+/HER2- MBC患者中，氟维司群维持治疗较卡培他滨显著改善PFS，且安全性更优。
这篇发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的III期临床研究，针对激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）维持治疗的临床困境展开探索。当前HR+/HER2- MBC占该亚型总体病例约三分之二，内分泌治疗（ET）是低肿瘤负荷患者的首选一线方案，但高肿瘤负荷、快速进展或伴内脏危象的患者常需先接受化疗实现快速缩瘤。中国约50%-65%的此类患者一线选择化疗，远高于西方国家的25%-45%，这一差异既与疾病特征相关，也受限于细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的可及性。现有维持治疗策略中，化疗维持虽可延长无进展生存期（PFS），但总生存（OS）获益有限且毒性明显；卡培他滨是常用口服化疗维持药物，但长期使用易引发手足综合征，影响治疗依从性。内分泌维持治疗毒性更低，但既往缺乏与卡培他滨的头对头III期证据，氟维司群作为选择性雌激素受体降解剂，已在晚期乳腺癌二线治疗中证实优于芳香化酶抑制剂，却未明确其在化疗后维持场景的价值。本研究正是为填补这一空白，在未普及CDK4/6抑制剂的临床环境中，探索更优的维持治疗选择。
研究人员采用前瞻性、多中心、随机对照设计，在中国22家医院纳入210例经一线化疗（4-8周期）获客观缓解或疾病稳定的HR+/HER2- MBC患者，按1:1分层随机分配至氟维司群组（500 mg肌注，第0、14、28天给药，后每28天维持）或卡培他滨组（2000 mg/m2/天，分两次口服，连服14天停7天，21天为一周期）。分层因素为内分泌治疗敏感性（继发性耐药vs敏感）。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括OS、总PFS（tPFS，从一线化疗起始计算）、总OS（tOS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）及安全性。疗效分析基于全分析集，安全性分析基于安全集，采用Kaplan-Meier法估算生存曲线，log-rank检验比较组间差异，Cox比例风险模型计算风险比（HR）。
研究结果如下：
患者特征：两组基线均衡，中位年龄分别49.1岁和48.1岁，81.9%和87.6%为雌激素受体（ER）+孕激素受体（PR）+，41.0%和41.9%曾接受辅助内分泌治疗，59.0%和58.1%为临床侵袭性疾病，54.3%和64.8%伴内脏转移，约30%一线曾用含卡培他滨方案。
疗效：截至2025年3月1日，中位随访33.6个月，氟维司群组中位PFS达17.3个月（95% CI 12.7–23.3），显著优于卡培他滨组的9.0个月（95% CI 7.5–14.3）（HR=0.63，95% CI 0.47–0.99，p=0.003）。tPFS分别为22.2个月和14.4个月（HR=0.63，p=0.003）。在侵袭性疾病亚组中，氟维司群中位PFS为16.2个月，同样优于卡培他滨的8.4个月（HR=0.67，p=0.04）。OS数据尚未成熟，两组中位OS分别为74.2个月和71.7个月（HR=0.84，p=0.47），tOS分别为79.4个月和77.6个月。氟维司群组ORR为11.4%，CBR高达96.2%，均高于卡培他滨组的7.6%和87.6%。
亚组分析：氟维司群维持的PFS获益在大多数亚组中一致，包括年龄≤50岁、绝经前、PR+、Ki67<20%、无既往内分泌治疗、辅助内分泌继发耐药、初诊IV期、侵袭性疾病、内脏转移人群，但在既往一线接受含卡培他滨方案的患者中未观察到显著优势。
安全性：氟维司群组任意级别不良事件发生率为36.2%，低于卡培他滨组的45.7%；≥3级不良事件发生率仅2.9%，远低于卡培他滨组的10.5%；无患者因不良事件停药，卡培他滨组停药率达7.6%。卡培他滨组最常见不良事件为手足综合征（42.9%），氟维司群组则以注射部位疼痛为主（16.2%），整体耐受性更优。
讨论部分指出，本研究首次头对头证实氟维司群作为一线化疗后维持治疗，较卡培他滨显著延长PFS，且在侵袭性疾病人群中同样获益，同时安全性更佳。这一结果支持在临床实践中，对化疗后达疾病控制的患者及时转换为氟维司群维持，尤其适用于CDK4/6抑制剂不可及的地区，兼顾疗效、耐受性与成本效益。研究局限性包括OS数据未成熟、未纳入CDK4/6抑制剂经治人群、侵袭性疾病定义偏主观、缺乏生活质量数据等。未来需进一步验证氟维司群联合CDK4/6抑制剂的维持价值，并探索预测疗效的分子标志物。
研究最终结论为：FAMILY试验提供了确凿证据，支持氟维司群作为HR+/HER2- MBC患者一线化疗获客观缓解或疾病控制后的有效且耐受性良好的维持治疗选择，该策略在改善结局的同时保留患者生活质量，为CDK4/6抑制剂不可及的场景提供了重要的临床替代方案。
