辅助洞穴气候疗法治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病及长新冠的随机对照试验

《Scientific Reports》：A randomized controlled trial of adjunctive speleotherapy in asthma, COPD and long COVID

　　

摘要：洞穴气候疗法（speleotherapy，又称地下气候疗法）是一种针对慢性呼吸系统疾病的非药物干预手段。本随机对照试验旨在探究为期3周的洞穴气候疗法疗程（共6次，每周2小时）能否在标准基础治疗的基础上改善哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）或长新冠（Long COVID）患者的呼吸结局，并评估其对血液二氧化碳（CO2）水平的影响。对照组未接受洞穴气候疗法，仅继续标准治疗。研究在德国、奥地利和意大利的9个中心共纳入208例患者（哮喘：107例；COPD：59例；长新冠：42例）。评估时间点分别为干预前（T1）、干预后即刻（T2）及3个月随访（T3）。结局指标包括气道炎症〔呼出气一氧化氮分数（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）〕、肺功能参数〔用力肺活量占预计值百分比（FVC% pred）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV?% pred）、FEV?/FVC比值、峰值呼气流速占预计值百分比（PEF% pred）〕及呼吸肌力量〔最大吸气压（maximal inspiratory pressure，MIP）和最大呼气压（maximal expiratory pressure，MEP）绝对值〕。此外，研究人员还使用了以下经验证的标准化问卷：哮喘控制测试（Asthma Control Test，ACT）、哮喘生活质量问卷（Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ）、COPD评估测试（COPD Assessment Test，CAT）、圣乔治呼吸问卷（St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）、奈梅亨问卷（Nijmegen Questionnaire，NQ）及疲劳评估量表（Fatigue Assessment Scale，FAS），同时采用Median Clinic Group的长新冠专用问卷进行评估。CO2水平通过毛细血管血二氧化碳分压（SpCO2）和呼气末二氧化碳分压（end-tidal CO2，PetCO2）测定。组间比较采用Mann–Whitney U检验；组内变化采用Wilcoxon符号秩检验（经Bonferroni-Holm校正）。结果显示，哮喘患者预设的主要终点FeNO未见显著改善。与之相对，患者报告结局显著改善，哮喘控制（ACT：p<0.001）和哮喘相关生活质量（AQLQ总分：p=0.005）均获得具有临床意义的提升。肺功能参数在T2时呈现统计学显著但幅度较小的改善（FVC：p=0.011；PEF：p=0.010；年龄<70岁受试者的FEV?：p=0.035）。COPD患者的CAT评分显示症状负担减轻（p=0.036），但未观察到肺功能改善。长新冠患者在T2时功能障碍性呼吸（NQ：p=0.014）、呼吸困难（T2：p=0.026；T3：p=0.001）及“爬楼梯/肌肉用力困难”（T2：p=0.042）显著改善，焦虑及睡眠相关症状亦有所缓解（T2：p=0.021），该组同样未观察到肺功能改善。全队列中，干预组的呼吸肌力量（MIP：p=0.002；MEP：p=0.018）和功能障碍性呼吸（NQ评分：T2：p=0.007；T3：p=0.017）较对照组呈统计学显著改善。在富含CO2的洞穴治疗中心，SpCO2（p=0.026）和PetCO2（p<0.001）在T2时均升高。总体而言，洞穴气候疗法虽未改善FeNO，但在各疾病组中均与患者报告结局的临床相关改善相关。肺功能和呼吸肌力量的变化虽有统计学意义，但幅度有限，应谨慎解读。综上，洞穴气候疗法可能对气道和呼吸调节产生直接影响，且在改善呼吸模式方面的证据较其对气道直接作用的证据更为一致。试验注册号：DRKS00033365（回顾性注册）。

本研究发表于《Scientific Reports》，聚焦于慢性呼吸系统疾病这一全球重大公共卫生问题。哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）与长新冠（Long COVID）均具有高患病率与高疾病负担特征。尽管现有药物治疗可有效控制哮喘症状并改善生活质量，COPD的治疗手段仍相对有限，而长新冠的病理生理机制与诊疗策略尚未完全明确。在此背景下，非药物干预成为重要的补充治疗支柱，洞穴气候疗法（speleotherapy，即利用天然洞穴或废弃矿井的地下微气候进行治疗）在中东欧及西亚地区已有长期应用传统，其潜在机制可能涉及减少吸入性刺激物、低温湿润空气的黏膜水肿减轻效应及高浓度二氧化碳（CO₂）对呼吸肌的松弛作用。然而，既往支持其疗效的证据多来自非对照研究，针对成人患者的随机对照试验（RCT）数据尤为匮乏，长期疗效与安全性亦不明确。为此，研究人员开展了一项多中心随机对照优效性试验，旨在系统评估3周洞穴气候疗法对成人哮喘、COPD及长新冠患者疾病状态的影响，并分析治疗环境CO₂浓度对通气参数的作用。

关键技术方法方面，研究人员于德国、奥地利及意大利的9个符合认证标准的洞穴治疗中心开展平行组随机对照试验，按1:1比例分配受试者至干预组与对照组。研究纳入18至80岁经医师确诊的哮喘、COPD或长新冠患者，排除GOLD 4期COPD、未控制哮喘、频繁急性发作、失代偿性心力衰竭、幽闭恐惧症、妊娠、近4周内急性上呼吸道感染、近3个月内吸烟及治疗前1年内接受过洞穴气候疗法的个体。样本量计算基于主要终点的组间变化，假设效应量为中等至较大（Cohen’s d≈0.8），α=0.05（双侧），把握度90%，最终计划每组每亚组42例。随机化按中心、性别分层，采用中央随机化系统隐藏分配序列。干预组接受标准治疗基础上的洞穴气候疗法（每次1.5至2小时，每周6次，持续3周，含初始5至10分钟呼吸训练），对照组仅维持标准治疗。评估时间点包括干预前（T1）、干预后即刻（T2）及3个月随访（T3），测量指标涵盖肺功能、呼吸肌力量、炎症标志物及标准化问卷评分，统计分析采用非参数方法（Mann–Whitney U检验、Wilcoxon符号秩检验及Brunner-Langer纵向数据分析法），并经Bonferroni-Holm校正控制一类错误。

研究结果部分，首先在全队列层面，研究人员发现干预组呼吸肌力量（MIP、MEP）较对照组显著改善，奈梅亨问卷（NQ）评分提示功能障碍性呼吸减轻，但两组FeNO无显著差异。肺功能参数FVC与FEV?在两组均有改善，仅PEF在干预组显著提升。

哮喘亚组分析中，预设主要终点FeNO未随时间或组间变化。次要终点显示，干预组肺功能参数（FVC、PEF及<70岁受试者的FEV?）显著改善，呼吸肌力量（MIP、MEP）增强，且ACT与AQLQ评分较对照组显著提升，提示哮喘控制与生活质量获得临床相关改善。NQ评分下降反映功能障碍性呼吸减轻。

COPD亚组结果显示，干预组CAT评分较对照组显著降低，达到最小临床重要差异阈值，提示症状负担减轻，但肺功能参数与呼吸肌力量无组间差异。

长新冠亚组方面，干预组未观察到肺功能改善，但NQ评分显著降低，提示功能障碍性呼吸改善；FAS评分在T3时下降，反映疲劳程度减轻；专用长新冠问卷显示呼吸困难、“爬楼梯/肌肉用力困难”、焦虑及睡眠障碍等症状显著改善，其中呼吸困难的改善持续至T3。

CO₂子项目研究发现，洞穴内CO₂浓度范围为462至3665 ppm，显著高于外界空气（约400 ppm）。单次治疗日监测显示，受试者入洞后呼气末二氧化碳分压（PetCO₂）显著升高，呼吸频率显著降低。高CO₂浓度洞穴（Bindweide/Ennepetal）的干预组在T2时PetCO₂与毛细血管血二氧化碳分压（pCO₂）显著高于低CO₂浓度洞穴（Bodenmais/Prettau）组，但该差异在T3时消失。干预组NQ评分在T2与T3均低于对照组，提示呼吸模式改善。

讨论与结论部分，研究人员指出本研究是首项证实洞穴气候疗法可改善成人慢性呼吸系统疾病患者呼吸肌力量与生活质量的多中心随机对照试验，且未观察到严重不良事件，安全性良好。哮喘患者FeNO未改善，提示该疗法对2型气道炎症无显著影响，但ACT与AQLQ的提升达到最小临床重要差异，具有明确临床意义。肺功能与呼吸肌力量的变化幅度较小，可能处于生理变异范围内，应谨慎解读。COPD患者CAT评分改善达到临床意义，与客观肺功能缺失形成对照，印证了该疗法对患者主观感受的积极影响。长新冠患者的获益主要体现在呼吸模式、疲劳及特定症状领域，而非肺功能指标。CO₂浓度升高可能与呼吸调节改善有关，表现为pCO₂升高与呼吸频率降低，提示过度通气得到纠正。研究局限性包括长新冠亚组把握度不足、各组性别分布不均衡及洞穴间环境参数存在差异。总体而言，洞穴气候疗法作为一种低成本、低风险的非药物干预，可作为慢性呼吸系统疾病综合管理的补充选项，其潜在机制（如迷走神经调节、黏膜水肿减轻）值得进一步探索。