《Bone Marrow Transplantation》：Updated EBMT/ESID inborn errors working party guidelines for haematopoietic stem cell transplantation for inborn errors of immunity and metabolism
2021年，欧洲血液与骨髓移植学会（European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT）与欧洲免疫缺陷学会（European Society for Immunodeficiencies, ESID）联合先天性错误工作组（Inborn Errors Working Party, IEWP）发布了关于先天性免疫错误（inborn errors of immunity, IEI）行造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplantation, HSCT）的指南。该专家共识声明已成为全球临床医师的重要参考。鉴于本领域取得了显著进展，现有指南需要更新，且本次更新进一步纳入了先天性代谢错误（inborn errors of metabolism, IEM），从而更准确反映IEWP的工作范围。本次文件建立在前版手稿基础之上，并在新增证据已经积累的领域补充了新的推荐意见。
目前，已报道超过500种单基因IEI，且在越来越多患者中正不断识别出致病遗传变异；与此同时，单等位基因表达等遗传机制的发现，使研究人员更易于理解诸如不完全外显率等临床现象。由特定细胞谱系中的体细胞突变所致的IEI不断被识别，也进一步增加了该领域的复杂性。采用HSCT治疗IEI的成功率持续提高，且该领域已由以儿科为主扩展至涵盖成人医学。IEWP持续推动这一进展，作为将科学发现转化为临床改进的平台发挥作用，并且其成果有时与北美原发性免疫缺陷治疗联盟（Primary Immune Deficiency Treatment Consortium, PIDTC）的研究联合发表并相互补充。
由于患者临床异质性显著，且当前证据主要依赖观察性研究而非前瞻性研究，因此尚无法为IEI患者制定严格统一的移植方案。本指南基于已发表数据、中心经验与专家意见提出多种方案选择。在可能情况下，移植程序应遵循这些推荐，但仍可能需要根据具体IEI变异及患者状况进行调整。IEWP继续建议所有IEI患者在具备丰富经验、常规治疗此类患者并参与IEWP工作的中心接受移植，以确保结局持续改善。强烈建议各中心将移植患者登记至EBMT与ESID数据库，从而能够持续评估按IEWP指南治疗患者的结局。
对于急性危及生命的IEI，实施HSCT的决策较为明确；但对于许多其他疾病，这一决策则并不直接，需谨慎权衡利弊。决策过程必须综合多项因素，包括对患者及家庭就HSCT进行尽可能充分的准备。近年来，研究人员获得了关于特定IEI结局及靶向治疗的新认识。因此，本次更新指南专设了HSCT前考量的段落。
自体干细胞基因治疗（gene therapy, GT）并非本指南的主要焦点，但已在少数IEI和IEM中开展临床研究。针对IEI的一种GT产品，即用于腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷（adenosine deaminase-severe combined immunodeficiency, ADA-SCID）的Strimvelis?，已获得欧洲药品管理局批准。近期，迄今IEI领域规模最大的基于慢病毒（lentiviral）的GT研究已在ADA-SCID中报道。对于IEM患者，已有两种慢病毒GT产品进入欧洲市场，即用于异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy, MLD）的Libmeldy?，以及进入美国市场的Lenmeldy?（用于MLD）和Skysona?（用于X连锁肾上腺脑白质营养不良，X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD）。GT的优势在于可避免同种异体反应（alloreactivity）相关不良后果，如移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）；但对于某些非SCID型IEI，当前GT策略固有的混合嵌合状态是否具备根治潜力仍存在疑虑，同时还存在插入突变（insertional mutagenesis）风险。然而，由于缺乏比较性研究，无法就GT相对于HSCT的优先序位提出明确推荐。需要考虑的是：（a）GT的长期安全性和有效性数据仍有限；（b）将前瞻性单中心或少数中心研究（GT常见的证据形式）的结局数据，与回顾性多中心研究（HSCT大多数证据来源）的结局数据进行比较，并不符合循证科学标准。对于某一特定IEI患者，如缺乏匹配的（家系）供者且能够进入研究中心，可考虑参与GT研究。
移植前考量
IEI中HSCT的适应证
同种异体HSCT为许多IEI提供了治愈性选择，前提是缺陷基因表达于造血来源细胞。然而，HSCT的适应证与最佳时机因具体疾病而差异极大。
为支持临床决策，EBMT根据现有证据及风险-获益评估，将移植适应证分为四类：标准治疗（standard of care）、临床选项（clinical option）、发展中（developmental）以及一般不推荐（generally not recommended）。研究人员在此对该分类进行了完善，同时认识到在这一极罕见疾病领域，任何适应证指南都不可能完全无歧义且始终保持最新。
对于HSCT被视为标准治疗的疾病，推进移植的决策通常较为明确，包括采用替代供者时也是如此。重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency, SCID）属于此类，因为若不经HSCT治疗，该病将导致早期死亡。同样，家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）也是明确的HSCT适应证，应在高炎症缓解后尽快实施，以优化生存。在多数遗传型中，需要考虑预防性移植。白细胞黏附缺陷（leukocyte adhesion deficiency）、某些联合免疫缺陷（combined immunodeficiencies, CID），如主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）II类缺陷，以及具有免疫失调表现的疾病如白细胞介素10受体（IL10R）缺陷，也属于这一类别。对于Wiskott-Aldrich综合征和慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease, CGD）等疾病，不断积累的国际经验和回顾性数据已帮助界定长期自然病程和HSCT结局。这支持将HSCT视为标准治疗，并在许多患者中作为预防性措施，从而有助于开展知情咨询和决策。
对于庞大的CID及其他IEI群体，EBMT在有匹配供者可用时将HSCT适应证归为标准治疗。然而，“临床选项”有时可能是更合适的分类，因为最终决策更加复杂，必须整合多种因素：疾病自然史、已知的基因型/表型相关性、生活质量、疾病负担、相关合并症以及受者年龄。移植相关考量包括供者可获得性及其特征、短期和长期风险（包括生育力）以及替代治疗的可及性。最后，还必须认真评估并支持患者及其家庭的动机与理解。移植前合并症正日益被视为HSCT后结局的重要预测因子，强调了在不可逆损伤或治疗相关并发症出现之前及时干预的必要性。此类细致决策有赖于同时具备IEI与移植专长团队的多学科讨论，其目标是界定最优治疗策略，并根据患者疾病表现和预期临床进程进行个体化制定。
尽管移植相关合并症对结局影响显著，近年来HLA错配移植的进展已使缺乏HLA匹配供者的患者获得更多HSCT机会。这可能使风险-获益平衡向更早移植倾斜，即便在历史上若缺乏匹配供者会采取“观察等待”策略的疾病中也是如此。
需要强调的是，许多IEI属于超罕见病，已发表的自然结局经验仍高度可变或十分有限。这凸显了自然史研究与HSCT结局登记的重要性，它们有助于进一步优化适应证与最佳移植时机。
对于许多其他IEI，目前经验仅限于零散病例报告。这些疾病包括许多原发性免疫调节性疾病（primary immune regulatory disorders, PIRD），通常归入“发展中”类别。PIRD以广泛的自身免疫和自身炎症表现为特征。在这些疾病中，考虑HSCT前应尽可能控制炎症。新兴生物治疗与靶向免疫抑制药物的作用仍需进一步明确，无论其作为最终治疗还是移植桥接治疗。单基因自身炎症性疾病，例如腺苷脱氨酶2缺陷（deficiency of adenosine deaminase 2, DADA2），构成IEI中一个独特且不断扩展的亚组，并已成为潜在的HSCT候选对象，但当前经验仍有限，适应证仍处于发展阶段。体细胞获得性功能突变（gain-of-function, GOF），如TLR8-GOF，则提示在混合嵌合或残留突变克隆背景下存在移植后疾病复发的担忧。此外，当致病基因也表达于非造血组织时，部分临床特征可能无法被HSCT纠正。
合并症
IEI患者在HSCT前常暴露于多种促发合并症的因素。感染在其中发挥核心作用，既可直接造成临床损害，也可间接导致器官损伤。感染的性质与频率高度依赖于基础免疫缺陷类型。移植时存在活动性感染在多种情境下均与较差结局相关。某些特定病原体的危害尤其显著，例如NEMO缺陷或分枝杆菌易感性孟德尔遗传病（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD）中的分枝杆菌感染，以及CD40L缺陷和其他CID中的慢性隐孢子虫病。围移植期深度免疫抑制可能加重既有感染。因此，强烈建议在可能情况下于HSCT前治疗所有活动性感染，并明确任何抗微生物药物耐药性。在某些情况下，尤其是病毒病原体感染时，仅通过HSCT实现免疫重建方可达到最终感染控制。诸如卡介苗（BCG）、胃肠道腺病毒或呼吸道持续性呼吸道病毒等无症状携带状态，也可能在移植后演变为临床显著问题。
永久性器官损伤是IEI患者成功实施HSCT的主要障碍。肺和肝受累在IEI中常见，并可严重影响移植结局。肺损伤往往具有异质性，可由感染和/或炎症所致，而肾功能损害也可能源自反复接受肾毒性治疗。支气管扩张在年龄较大的患者中特别常见。对于存在严重、永久性肝或肺损伤的患者，可能更倾向采用以曲硫磷胺（treosulfan）为基础的方案，以尽量降低肝静脉闭塞病（veno-occlusive disease, VOD）和肺毒性的风险。已有多种方法尝试量化HSCT前合并症负担，包括HSCT特异性合并症指数（HSCT-specific comorbidity index, HSCT-CI）以及较新的免疫缺陷与失调活动度评分（IDDA score）。这两种评分系统均已显示可预测HSCT后结局，尽管后者仍在评估中，且可能更能捕捉IEI患者的特异性并发症。
桥接治疗（包括靶向治疗）
当前，移植前优化的重点日益转向免疫失调的控制或缓解。历史上，这常通过糖皮质激素尝试实现，且有时有效，但其已知的有害脱靶效应明显。HLH是一个典型例子，早期研究表明，在预处理前实现高炎症状态缓解对于确保植入并降低移植相关死亡率至关重要。在这一高炎症状态的关键介质中，干扰素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）被确定为成功植入的主要障碍。临床与实验研究均已证实其对造血微环境与免疫环境的有害作用。应用emapalumab或Janus激酶抑制剂（JAK inhibitors）靶向抑制IFN-γ，有望提高植入成功率并减少移植相关毒性，这不仅适用于HLH，也适用于其他由干扰素驱动的PIRD。
靶向治疗在移植前应用已显示疗效，例如在细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）或脂多糖反应米色样锚蛋白（LRBA）缺陷患者中使用abatacept，或在活化PI3Kδ综合征（activated PI3Kδ syndrome, APDS）中使用leniolisib，均有助于稳定自身免疫和淋巴增殖特征。虽然仍属个案性但具有说明意义的报告还提示，抗白细胞介素18（IL-18）治疗在IL-18驱动疾病中可能发挥作用。这些例子突出了一个更广泛的原则：在移植前有效控制炎症至关重要，尤其是在PIRD中，尽管炎症表现并不总能完全缓解，但原则上不应因此无限期推迟HSCT。
HLA分型
除非为非亲缘脐带血（cord blood, CB）供者，否则所有供者均必须进行高分辨率、等位基因水平的HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1分型，而HLA-DP的重要性也在不断提高。对于非亲缘供者，10个位点全部达到等位基因水平匹配是当前金标准。与恶性疾病不同，在先天性错误疾病中，9/10错配非亲缘供者尚未被证明具有同等效果，因此许多中心更倾向于采用下文推荐的T细胞去除策略。
供者层级
过去十年中，由于HLA分型技术和供者选择的改善、HSCT并发症管理水平提高以及支持治疗优化，IEI不同供者类型的HSCT结局持续改善。匹配非亲缘供者获得的生存率现已与匹配同胞供者相似。尽管如此，匹配非亲缘供者仍存在更高的HSCT并发症发生率，且供者年龄往往较大，因此在多数情况下，HLA完全相同的同胞仍是首选。与此同时，家系供者筛查应评估候选供者是否患有或携带相同遗传缺陷，尤其是在临床表现起病较晚或变异较大的疾病中。在IEM中，携带者同胞通常应排除作为供者，因为其提供的酶水平低于正常。如需更高干细胞剂量，则除非未成年同胞能够同意接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）给药，否则可能无法采集外周血干细胞（peripheral blood stem cells, PBSC）。
关于单倍体相合HSCT与错配非亲缘供者的推荐
近年来，采用错配家系供者（mismatched family donor, MMFD）和错配非亲缘供者（mismatched unrelated donor, MMUD）实施HSCT已显示出改善且令人鼓舞的结果，因此在缺乏匹配供者时可视为合理替代方案。然而，这类移植的复杂性更高，因此应在具有相关经验的中心实施。
基于已发表数据和参与IEWP中心的经验，针对MMFD与MMUD移植，研究人员提出两种推荐路径：T细胞受体α/β（TCRα/β）去除策略，以及T细胞完整骨髓联合移植后环磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide, PT-Cy）策略。近期一项大型IEWP回顾性研究发现，这两种方法各有特定优势与不足，但决定结局的最重要因素是HSCT前合并症，而非所采用的方法。PT-Cy价格低廉、易于获得且给药方便，但在IEWP研究中与较高毒性和急性GVHD发生率相关；TCRα/β去除成本更高且需要专业实验室技术支持，但与更高的腺病毒血症、原发植入失败及需再次HSCT的发生率相关。CD34+阳性选择已不再常规推荐，但在某些其他方法不可行或不可及的SCID患者中，仍可作为可接受选择。
干细胞来源与剂量
关于干细胞来源，多数中心对于未处理移植物更倾向于骨髓（bone marrow, BM），而在需要体外移植物操作时则更倾向于PBSC。
对于匹配家系或非亲缘供者的未处理BM移植物，推荐细胞剂量为2–4 × 108总有核细胞（total nucleated cells, TNC）/kg。对于匹配供者来源的T细胞完整PBSC移植物，推荐剂量为5–8 × 106 CD34+/kg。对于MMUD/MMFD，另有特定推荐。采用PBSC实现的较高干细胞与T细胞含量，可能有助于在减低强度预处理方案下克服植入屏障，但对于极高T细胞剂量仍需谨慎。
近年来，由于单倍体相合移植新方法的应用，非亲缘CB移植数量有所下降。但在某些中心，当需要替代供者时，CB仍是首选干细胞来源。脐血单元选择基于HLA-A、-B、-C、-DRB1等位基因水平匹配及细胞剂量。所有脐血单元与受者应至少达到≥7/8匹配。历史上，优先选择8/8匹配且TNC ≥ 3.0 × 107/kg的单个CB单元，其次为7/8匹配且TNC ≥ 5.0 × 107/kg的单个CB单元。CD34+计数尚未标准化，但建议>1.7 × 105/kg，尽管最佳剂量标准仍有待界定。
预处理与血清治疗
总体考量
预处理（conditioning）是指在移植前用于清除异常自体免疫造血系统，并在BM及胸腺微环境中为供者造血干/祖细胞创造空间的准备方案。对于极低龄和早产婴儿（年龄<8周）、存在严重合并症的患者，以及在短期内可能需通过首次不经预处理的异体移植物输注来挽救生命的患者，尤其是伴活动性感染的SCID患者，建议谨慎使用（完全）预处理。
本指南中的化疗方案联合了主要具有骨髓清除作用的药物，如白消安（busulfan）、曲硫磷胺、噻替哌（thiotepa）和美法仑（melphalan），以及主要具有免疫清除作用的药物，如氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）。除化疗外，还应用基于抗体的免疫治疗（即血清治疗，serotherapy），包括利妥昔单抗（rituximab）、抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin, ATG）、抗T淋巴细胞球蛋白（anti-T lymphocyte globulin, ATLG）和阿仑单抗（alemtuzumab），以清除宿主免疫，从而预防排斥并降低GVHD风险。基于体重或体表面积的统一给药策略正越来越多地被治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）和模型引导精准给药（model-informed precision dosing, MIPD）等个体化方法所替代。首先在白消安中证实了这些方法可提高疗效并限制毒性，目前其已被视为标准治疗。近年来，越来越多证据显示TDM和MIPD对于优化其他药物应用也具有附加价值，但相关研究仍有限，提示仍需更多研究。已有证据表明，年龄更小的患者需要更高暴露量的白消安和美法仑才能实现完全供者嵌合，但这尚未形成明确的年龄依赖剂量推荐。与化疗类似，多项临床研究已表明，血清治疗暴露也会影响T细胞重建、总生存及无事件生存等临床结局。虽然这已导致给药剂量和时序的调整，并推动在线MIPD工具的开发，但仍需正式的前瞻性对照研究。需要指出的是，大多数此类研究是在非IEI/IEM或混合队列中完成的，包含恶性和非恶性疾病，且主要针对T细胞完整移植物HSCT。本指南推荐的方案已在欧洲大型专家中心及其他机构成功应用，但其他方案同样可能适用于先天性错误疾病的HSCT。例如，减低强度的氟达拉滨、美法仑和噻替哌联合方案在HLH患者以及>1岁的其他IEI患者中已被证实安全有效。
白消安
必须实施TDM。白消安可根据机构标准每日1至4次给药。初始剂量根据体重或体表面积确定，可采用生产商推荐列线图或Bartelink等发表的列线图，后续剂量则依据TDM调整。若首剂量调整幅度>25%，以及用于婴儿时，建议重复TDM。EBMT已发表关于白消安TDM的推荐意见。本文推荐两种白消安方案：骨髓消融性方案A（85–95 mg*hr/L）和减低强度方案C（60–70 mg*hr/L）。总体而言，更高的白消安暴露可提高完全供者植入的可能性；近期研究发现，<3岁儿童可能从更高暴露量（≥75 mg*hr/L）中获益，但需兼顾VOD风险。
曲硫磷胺
已知曲硫磷胺兼具骨髓清除和免疫抑制活性，且毒性谱相对有利。据报道，在恶性和非恶性疾病中，骨髓消融性白消安方案与曲硫磷胺方案具有相似的总生存和总体结局。尽管如此，与高AUC靶向白消安方案相比，当前曲硫磷胺方案在达到完全供者嵌合方面的可预测性和潜力较弱，这在偏好完全供者嵌合的疾病中可能具有重要意义。尽管曲硫磷胺暴露已与临床结局参数相关，但药理学研究尚未为常规TDM提供充分支持。目前剂量推荐基于体表面积，而部分中心已开始使用TDM/MIPD。本指南提出两种以曲硫磷胺为基础的方案：B（骨髓消融性）和D（减低强度），其中方案B额外加入噻替哌。
氟达拉滨
氟达拉滨主要为淋巴细胞清除药物。剂量推荐基于体表面积，优选采用4日给药方案。在婴儿中，按体重给药可能更为准确。MIPD似乎是减少个体间暴露差异的有用工具，并可能改善结局，但这些结果仍需更大规模研究证实。
环磷酰胺
由于风险-获益比更佳，环磷酰胺在很大程度上已被氟达拉滨取代，但在Fanconi贫血及其他DNA修复障碍患者中，仍推荐以显著降低剂量并与氟达拉滨联合使用。近年来，环磷酰胺越来越多地作为移植后用药（PT-Cy）应用于体内T细胞去除策略，尤其适用于错配供者移植，而TDM在其中的作用尚不明确。
噻替哌
噻替哌常用于增强预处理方案的骨髓清除潜力，尤其在方案C中应用较多。此外，噻替哌具有优异的中枢神经系统穿透性，这在某些疾病中可能有益，但也可能增加毒性风险，尤其是移植相关血栓性微血管病。噻替哌TDM是否具有附加价值仍在研究中。
美法仑
源于早期白消安联合环磷酰胺在既存终末器官损伤患者中毒性显著的历史背景，氟达拉滨联合美法仑的低骨髓清除方案（方案E）曾被广泛使用。尽管结果令人鼓舞，但混合嵌合较常见，且婴儿毒性仍然显著。近期报告提示，结合肾功能损害因素实施TDM，可能优化暴露与临床结局。然而，在当前以白消安和曲硫磷胺为基础的低毒性方案背景下，方案E的需求有限。
ATG/ATLG与阿仑单抗
T细胞去除性血清治疗被视为所有非亲缘供者和错配家系供者移植中的标准措施。它在HLA完全相合家系供者移植中也越来越多地被采用，尤其是在具有炎症成分的疾病中。可用于实现这些目标的不同生物制剂包括多克隆兔ATG（Thymoglobuline?）、ATLG（Grafalon?）及抗CD52单克隆抗体阿仑单抗。近期针对混合疾病人群的研究表明，按标准剂量给药后ATG和阿仑单抗的暴露存在高度变异，并影响临床结局。此外，体重及开始血清治疗时的淋巴细胞数量被认为是重要参数。尽管这些因素在IEI异质性患者群体中可能同样重要，但基于现有知识和发表数据，仍难以提出具体且个体化的剂量与时序推荐。PK/PD研究正在进行中，未来可能形成更具体和个体化的建议。当前推荐基于现有但仍有限的发表数据以及有经验中心的共同实践。对于未处理的HLA匹配移植物，推荐剂量范围已在指南中给出。为避免血清治疗暴露过高导致移植物输注后长期淋巴/免疫清除活性，可将血清治疗时间安排得更远离移植物输注，例如从-10/-8天开始。这一点在淋巴细胞减少患者及使用脐血移植物时尤为重要。对于单倍体相合/错配供者HSCT，在TCR α/β去除和T细胞完整骨髓PT-Cy背景下，本文还给出了基于已发表数据的特异性推荐。可考虑利用现有在线MIPD工具或咨询具备TDM/MIPD经验的中心，以实现更个体化给药并进一步优化临床结局。
GVHD预防
对于未处理移植物，仍推荐采用钙调神经磷酸酶抑制剂联合第二种药物〔甲氨蝶呤（MTX）或吗替麦考酚酯（MMF）〕进行GVHD预防。对于常规使用包含abatacept或vedolizumab等药物的潜在改良方案，目前证据尚不足。若在匹配非亲缘供者中使用未处理PBSC，可考虑限制移植物T细胞含量或延长GVHD预防时间。在错配家系和错配非亲缘供者中，应根据错配程度强烈考虑采取移植物操作（体外或体内）以降低GVHD风险，具体包括TCR α/β去除或PT-Cy策略。
特异性推荐
重症联合免疫缺陷
诊断与预防性考量
SCID是一组以T细胞分化与功能受损为特征的异质性遗传性疾病。除检出SCID相关基因变异外，修订后的PIDTC标准亦有助于区分SCID与CID。B细胞或NK细胞是否存在取决于具体遗传缺陷及其对这些细胞谱系分化的影响，历史上这曾用于经典免疫表型命名。
对这些疾病免疫学背景的深刻理解对于诊断和个体化治疗策略制定至关重要，因此强烈建议在具备经验的专门中心进行管理。虽然不同中心之间存在较大差异，研究人员仍尝试就通过新生儿筛查（newborn screening, NBS）发现的已确认严重T细胞淋巴细胞减少的临床处理提出共识建议。
在移植前明确遗传学诊断是非常理想的，尤其对于通过NBS发现的患者。然而，紧急临床决策不应因此延迟。强烈建议同步推进最终治疗准备（如供者搜索）与加速遗传诊断。
若未通过NBS或家族史发现，SCID患者通常在出生后第一年内出现严重、持续且可能危及生命的病毒、真菌、细菌和机会性感染。然而，并非所有存在此类高风险表现的SCID患者都能通过基于T细胞受体切除环（T-cell receptor excision circles, TREC）水平测定的NBS被识别，也并非所有表现为典型机会性感染和危及生命感染的患者都符合SCID标准。与放射敏感性相关的SCID将在后文讨论。
母源T细胞可在SCID患者中引发类GVHD样表现，如皮疹、腹泻和肝病，并造成器官损伤。具有典型低功能（hypomorphic）突变的患者可表现出临床和免疫学异质表型，包括Omenn综合征、自身免疫与肉芽肿，或具有较高自体淋巴细胞数量的CID。母源植入和Omenn综合征均需要早期应用免疫抑制药物，有时包括血清治疗。
对于T-B+NK+免疫表型患者，若选择性T细胞缺陷并非由原发性造血缺陷所致，而是由胸腺功能缺失导致，则存在实施不必要且无效HSCT的风险。先天性无胸腺是一种危及生命的疾病，如条件允许，应行异体胸腺移植进行矫治。在无胸腺患者中，HSCT无法实现免疫功能的持久重建，且HSCT后生存较差；但在存在严重病毒血症的婴儿中，尤其当有匹配同胞供者/家系供者时，仍可能具有适应证。胸腺基质缺陷可伴发综合征特征，但这些特征有时轻微甚至缺如。因此，对于遗传学未明确的T-B+NK+免疫表型患者，建议在实施移植前，通过人工胸腺类器官模型中的受者造血干细胞体外T细胞分化能力检测，积极排除先天性无胸腺。
对于ADA-SCID患者，有三种治疗选择，包括酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）、GT和HSCT。关于如何以及何时选择上述治疗方式，本文建议参考近期综述。
HSCT考量
对SCID患者，推荐将预处理作为默认策略，而在Omenn综合征中则为必需。预处理可提高髓系植入、胸腺输出以及摆脱免疫球蛋白替代治疗的可能性。理想强度仍有争议，目前正在前瞻性试验中研究。对于多数患者，推荐方案C或D。由于在新生儿中关于预处理中药物的药代动力学、毒性和耐受性的经验有限，因此不建议在6–8周龄前实施经预处理HSCT。若患者被认为无法耐受预处理，可实施不经预处理的挽救性输注，但这伴随B细胞重建缺失、胸腺生成随时间下降以及在T-B-NK+ SCID中移植物失败高风险。不经预处理输注意味着需预期并向家庭充分说明：若患者在恢复后仍无持久免疫重建证据，未来可能需要接受第二次经预处理的移植。对于接受非亲缘供者无化疗预处理移植的患者，强烈推荐血清治疗以降低GVHD风险。
放射敏感性疾病
DNA连接酶4缺陷、Cernunnos-XLF缺陷、Nijmegen断裂综合征和共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia, AT）等放射敏感性疾病患者可通过NBS被发现，也可表现为CID、自身免疫、BM衰竭、骨髓增生异常或恶性肿瘤，尤其是白血病或淋巴瘤。部分患者可能需要移植。现有数据不足以推荐对大多数患者将HSCT作为标准治疗，尽管对于通过NBS发现的患者应予以考虑。常规剂量烷化剂通常耐受极差，常导致多器官衰竭和早期移植相关死亡。采用改良Fanconi型预处理方案时生存最佳。本文推荐方案F，尽管相似方案也已成功应用。由于灾难性毒性，应避免放疗。HSCT后这类患者的长期结局尚未明确，因此HSCT适应证应在认真权衡风险与获益后逐例制定。推荐进行长期谨慎随访，尤其关注继发恶性肿瘤。
关于AT患者HSCT的报道很少。这些患者同样存在对放射和烷化剂敏感的问题。然而，鉴于AT患者会发生进行性神经功能恶化，目前常规HSCT并无明确位置，但可在个别患者中讨论。多数被考虑HSCT的患者为需要化疗的淋巴造血系统恶性肿瘤患者。恶性肿瘤治疗方案需谨慎调整，并尽可能考虑基于免疫治疗的选项。对于通过NBS发现者的最佳管理方式尚未明确，因其免疫学状态可能随时间改善而无需HSCT。
青少年与青年成人（adolescent and young adult, AYA）人群
近年来，青少年和成人IEI患者（>15岁，且可延伸至第七个十年）接受HSCT的情况显著增多，这可能与遗传诊断进步、保守治疗下生存至成年期的改善，以及近期数据显示年龄较大的IEI患者HSCT结局良好有关。随着年龄增长，并发症往往逐渐累积，可导致终末器官损伤、生活质量下降和早逝。然而，识别哪些患者能从HSCT中获益仍具挑战性，部分原因在于表型异质性以及部分患者缺乏遗传学诊断。HSCT-CI评分较高、存在活动性免疫失调或永久性器官损伤的患者结局较差，而受者年龄或供者类型并不独立影响生存，这支持对持续或反复出现IEI相关并发症的患者采取更具预防性的HSCT策略。吞噬细胞疾病患者（如CGD）的结局优于CID或原发性抗体缺陷患者。
对于年龄较大及HSCT-CI评分较高的患者，优选减低强度预处理方案（C、D或E）以限制过度毒性；而对于较年轻且合并症较轻的患者，方案B和A已被成功应用。与儿童相比，该人群GVHD风险更高，应给予特别关注。如前所述，建议在HSCT前尽可能控制感染、自身免疫和自身炎症。测量IDDA评分可能有助于识别炎症或免疫失调控制不佳的患者。纳入生育力、性健康、社会问题以及HSCT无法纠正不可逆器官损伤等因素的移植前咨询，在这一患者群体中尤具挑战且十分重要。
骨硬化症
同种异体HSCT是婴儿型骨硬化症患者的首选治疗，但在年龄较大的中间型患者中也可考虑。必须排除特定亚型中的禁忌证：（a）成骨细胞缺陷：RANKL；（b）神经退行性类型：所有OSTM1变异患者及约半数CLCN7患者。发育迟缓、生长不良以及较特异的脑电图（EEG）改变是神经退行性疾病的早期信号。
移植物失败发生率约为20%，因此需要选择骨髓消融性预处理。在一项纳入746例患者的大型IEWP回顾性分析中，方案B和A在生存率与移植物失败率方面相当，但白消安与显著更高的VOD风险相关。
VOD、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）和高钙血症是骨硬化症患者特别值得关注的问题。对于单倍体相合移植，通常更倾向PT-Cy策略，因为该方案可带来更稳健的植入。鉴于骨硬化症移植具有较高疾病特异性不良反应风险，HSCT应仅在有经验的中心实施，尤其是在采用单倍体相合供者时。
代谢性疾病
IEM是一大类遗传性单基因疾病，可损害代谢酶或蛋白的功能。其临床表现常由底物积聚所致，且可累及多个系统，常涉及中枢神经系统、内脏器官、骨骼系统和心脏。本文已将前述EBMT适应证标准扩展应用于IEM。
部分IEM属于溶酶体、过氧化物酶体或线粒体功能障碍。对于其中某些疾病，HSCT是首选治疗，如X-ALD和Hurler型黏多糖贮积症I（MPSIH）。在溶酶体贮积病（lysosomal storage disorders, LSD）中，健康供者细胞可通过一种称为交叉校正（cross-correction）的机制，将缺失酶递送至残余的宿主酶缺陷细胞，包括脑内细胞。当ERT可用时，可在HSCT前作为桥接治疗。对于严重躯体合并症患者，ERT尤其可能具有意义，因为这些合并症否则会增加移植相关死亡（transplant-related mortality, TRM），如Wolman病或重度MPSI相关心肌病患者。
在LSD中，经HSCT递送的酶量与临床结局相关。在某些疾病中，包括MPSIIIA和婴儿型MLD，对传统HSCT无反应，部分原因可能在于移植物提供的酶量不足。在另一些疾病中，包括MPSIH，部分器官如骨组织对移植仍相对不敏感。
在所有IEM中，移植时机都至关重要。由于移植能够阻止疾病进展而非逆转既有病变，因此对疾病进展较晚期的儿童实施HSCT，常同时伴有不良的疾病结局和移植结局。随着新生儿筛查的引入，例如美国部分州对Krabbe病的筛查，患者可更早诊断，长期结局可能因此改善。移植决策需要多学科参与并与家属充分沟通。例如，对于在MRI上根据Loes评分评估已存在晚期脑炎性病变并伴累积神经症状的X-ALD男童，可能不会提供移植。
酶递送量与结局之间的关系促成了GT试验的开展，目的是改善LSD中的酶递送和结局，包括MLD、MPSI、MPSIIIA和MPSII。这类基因添加GT可递送高于正常水平的酶剂量，并且其安全性可能优于HSCT。
优选方案A，因为实现完全植入需要骨髓消融性预处理。此外，在神经病理性IEM中使用白消安，目的在于清除驻留小胶质细胞，随后这些细胞将被迁移穿越血脑屏障的供者造血细胞所替代。在某些以躯体表现为主的IEM中，如Wolman病或减轻型MPS，也可偶尔采用低毒性预处理方案B。对于匹配同胞供者和替代供者，均推荐血清治疗。在非亲缘CB移植中，为减少原发性排斥和移植后自身免疫性细胞减少，需增加近端ATG（第?9至?6天）和利妥昔单抗。
在LSD中，相较于携带者家系供者，更倾向选择非携带者且匹配良好的非亲缘供者。在非LSD中这一点则不那么明确，因此在X-ALD中可使用携带者同胞姐妹作为供者。关于干细胞来源，由于据报道HSCT后嵌合率更高且从转诊到移植的间隔可能最短，因此通常较倾向CB而非BM，尽管使用CB时原发性排斥可能更高。对于家系和非亲缘成年供者，通常优选BM而非PB。一般不采用体外T细胞去除，因为这与移植物丢失相关。
虽然MPSIH是HSCT的标准适应证，但在MLD中，HSCT通常保留用于晚发型，即少年型和成人型。对于早发且快速进展型，GT已被证明可通过在全身和中枢神经系统局部过表达治疗性酶，改善结局并阻止运动及认知功能下降。基于这些结果，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局已分别批准Libmeldy?和Lenmeldy?用于无症状的晚婴型及早期少年型，以及早期有症状的早期少年型患者。
在X-ALD中，当移植在炎症性疾病早期实施，且脑MRI仅出现早期脱髓鞘改变（X-ALD Loes评分<9）时，HSCT结局最佳。GT在X-ALD中也已取得成功，可如同HSCT一样在部分男童中阻止脑炎症进展，因此GT不太可能优于HSCT。X-ALD GT后已有与慢病毒整合及其启动子相关的骨髓增生异常综合征病例报道，发生率约15%–20%。这凸显了持续长期监测插入突变风险的重要性。用于X-ALD的GT产品Skysona?已在美国上市，适用于4–17岁、早期活动性脑型X-ALD男童。
类似GT策略目前也正在MPSIH、MPSIIIA、MPSII等其他LSD中开展临床研究，初步结果具有前景。欧洲和美国正在进行一项III期多中心随机临床试验，以比较MPSIH中GT与HSCT的安全性和有效性。随着NBS策略的广泛实施，GT很可能在未来几年改变某些IEM的治疗格局。遗传修饰HSC植入仍需要骨髓消融性预处理。一些项目还在预处理中加入免疫抑制，以防止对遗传修饰细胞或转基因产物的排斥，但这种免疫抑制的确切作用仍有待未来持续研究进一步明确。
未来展望
研究人员预计，针对先天性错误疾病患者实施的同种异体HSCT数量在儿童和成人中都将持续增加。这些旨在确保患者接受符合专家共识和当前最佳实践照护的指南，随着科学认识的进步，将需要定期更新。未来有望在多个方面取得持续进展和新发现，特别是在预处理药物个体化给药、毒性更低的抗体基础预处理方案，以及更优患者筛选策略等领域。研究人员也意识到，支撑这些指南的许多研究均来自欧洲和美国资源相对充足的中心。本文提出的许多推荐，如HSCT时机把握和合并症处理，对全球各地中心均具有适用性。然而，在全球范围内改善IEI和IEM患者HSCT结局所面临的最大挑战之一，不仅在于使资源有限国家能够获得移植治疗，还在于将这些推荐调整适应于某些推荐药物或药代监测可能不可及的环境。
该文发表于《Bone Marrow Transplantation》，是一份由欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）和欧洲免疫缺陷学会（ESID）先天性错误工作组（IEWP）联合更新的专家指南，系统阐述了先天性免疫错误（IEI）及先天性代谢错误（IEM）接受造血干细胞移植（HSCT）的适应证、移植前评估、供者选择、预处理策略及特定疾病推荐。研究背景在于：2021年版IEI移植指南已成为国际重要参考，但近年来分子遗传学、供者选择、HLA错配移植、药代动力学监测、桥接靶向治疗及基因治疗（GT）等方面均发生显著进展，原有建议已不足以覆盖当前临床实践。与此同时，IEI病种迅速扩展，体细胞突变、单等位基因表达、不完全外显率等新机制不断被认识，患者群体也从儿科扩展到成人；IEM领域中，HSCT和GT的边界、酶递送效率、神经系统获益及移植时机等问题也日益重要。因此，开展本次更新的必要性在于整合新增证据，扩大指南适用范围，并为复杂异质性疾病提供更可操作的临床框架。
研究人员围绕四个核心问题展开总结：第一，哪些IEI/IEM应视为HSCT标准适应证，哪些仍属于发展中适应证；第二，移植前如何系统评估感染、炎症、器官损伤及免疫失调，并通过桥接治疗优化患者状态；第三，在匹配供者不足的情况下，如何合理选择错配家系供者、错配非亲缘供者、脐血及不同移植平台；第四，如何根据疾病类型、年龄、合并症和预期嵌合需求，选择合适的预处理与血清治疗策略。全文的重要结论是：HSCT仍是多数严重IEI及部分IEM的核心治愈性治疗手段；对患者进行早期识别、在有经验中心完成多学科评估、及时控制感染与炎症、重视合并症负担并实施个体化预处理，是改善结局的关键；在现代移植技术支持下，HLA错配移植可显著扩大治疗可及性，但供者平台的选择仍应以合并症负担和疾病特征为导向；GT虽在ADA-SCID、MLD、X-ALD等疾病中快速发展，但由于长期安全性、疗效持久性和与HSCT缺乏直接比较，现阶段尚难替代HSCT的总体指南地位。其意义在于为全球IEI/IEM临床实践提供了更新的共识基础，也强调了登记研究、自然史研究和资源受限环境下指南适配的重要性。
作者开展研究所用的主要关键技术方法概括如下：本文本质上是基于已发表证据、EBMT/ESID数据库经验、IEWP参与中心临床实践与专家共识形成的更新指南。方法上主要包括：对既往IEI/IEM移植研究、回顾性多中心结局研究、药代/药效学研究以及特定疾病临床报告进行综合评估；基于风险-获益框架重构HSCT适应证分层；结合EBMT和ESID登记队列及IEWP多中心经验提出供者层级、预处理方案和特异病种推荐；同时纳入新生儿筛查（NBS）、高分辨率HLA分型、治疗药物监测（TDM）和模型引导精准给药（MIPD）等临床转化方法。
以下为论文主体内容的系统解读。
首先，在“Introduction”部分，研究人员指出本次指南更新建立于2021年版IEI-HSCT共识之上，但范围扩大至IEM，更符合IEWP当前工作边界。该部分通过回顾领域发展说明更新的必要性：IEI已知单基因病种超过500种，临床和遗传异质性持续增加；成人患者数量上升；HSCT成功率改善；而GT虽然快速进展，但尚不足以重新定义HSCT的优先级。研究人员据此强调，现阶段最需要的是动态更新、依托经验中心执行、并通过EBMT/ESID登记持续评估真实世界结局。
在“Pre-transplant considerations”部分，文章首先重构了IEI中HSCT适应证的判定框架。研究人员将适应证划分为标准治疗、临床选项、发展中和一般不推荐四类，并明确指出SCID、家族性HLH、白细胞黏附缺陷、MHC II类缺陷、IL10R缺陷等属于较明确的标准适应证；Wiskott-Aldrich综合征和CGD则因长期自然病史与回顾性移植结局明确，也支持较积极的预防性移植策略。相对而言，大量CID和其他IEI即便有匹配供者，也未必都适合简单归类为标准治疗，最终决策需整合基因型/表型相关性、生活质量、病情负担、并存疾病、年龄、生育风险及替代治疗可及性等因素。这一部分的核心结论是：IEI移植决策不能仅由诊断名称决定，而应由疾病生物学与个体状态共同决定。
在“Comorbidities”部分，研究人员总结出影响HSCT结局的关键预后因素。通过对既有临床研究的归纳，文章指出活动性感染是最重要的不良因素之一，且不同IEI对应特定高危病原体，如NEMO缺陷或MSMD中的分枝杆菌感染、CD40L缺陷中的慢性隐孢子虫病。与此同时，肺、肝、肾等器官的永久损伤显著降低移植成功率。研究人员据此强调，HSCT前应尽可能清除活动性感染、识别耐药、评估既往肾毒性暴露，并使用HSCT-CI或IDDA评分量化风险。结论是，及时移植的重要性不仅在于疾病控制，也在于避免不可逆器官损伤累积。
在“Bridging (including targeted) therapies”部分，文章强调移植前免疫失调控制已成为预处理优化的重要组成。HLH被作为典型范例：通过临床与实验研究，IFN-γ被确认为阻碍植入和加重毒性的关键介质，因此使用emapalumab或JAK抑制剂抑制IFN-γ通路有望改善植入及降低毒性。CTLA4/LRBA缺陷中的abatacept、APDS中的leniolisib也被归纳为移植前稳定自身免疫和淋巴增殖的有效策略。该部分得出的结论是，桥接治疗并非单纯延后移植，而是为了在不无端拖延时机的前提下，最大程度降低炎症负担并改善移植耐受性。
在“HLA-typing”“Donor hierarchy”“Recommendations for haploidentical HSCT and mismatched unrelated donors”部分，研究人员系统更新了供者选择逻辑。通过总结当代移植结局，文章指出匹配非亲缘供者的生存率已接近匹配同胞供者，但后者因GVHD和供者年龄优势仍是首选。对于缺乏全匹配供者者，错配家系供者和错配非亲缘供者已成为现实可行的替代路径，尤其是TCRα/β去除和PT-Cy两类平台。文章基于IEWP大型回顾性研究得出关键认识：两种平台各有优缺点，但结局最主要决定因素并非平台本身，而是移植前合并症负担。这一点重新强调了患者优化的重要性，也说明供者策略更新使“早移植”在更多疾病中成为可能。
在“Stem cell source and dose”部分，文章从技术层面明确移植物来源建议。未处理移植物更倾向骨髓，需体外操作时更倾向PBSC；不同供者类型对应不同推荐细胞剂量。对脐血，研究人员保留其在部分中心中的重要位置，尤其考虑其较快可及性与较高移植后嵌合水平，但也指出原发排斥风险及剂量标准尚需进一步明确。该部分结论是，细胞来源与剂量并非固定模板，而需与供者类型、操作平台和疾病植入需求相匹配。
在“Conditioning and serotherapy”部分，论文构成了全篇最关键的实践更新之一。研究人员围绕白消安、曲硫磷胺、氟达拉滨、环磷酰胺、噻替哌、美法仑及ATG/ATLG、阿仑单抗的使用，总结了个体化预处理的核心原则。文章明确：TDM已是白消安应用的标准要求，MIPD在多个药物上的应用前景扩大；方案A、B偏向骨髓消融，适用于追求完全供者嵌合、且器官条件允许的非SCID和部分IEM；方案C、D偏向减低强度，适用于年长、有器官损伤或已知较易植入的疾病；方案E使用场景有限；方案F专用于DNA修复/放射敏感性疾病。通过这一结构化总结，研究人员传达的核心结论是：预处理强度必须围绕疾病对完全嵌合的需求、器官毒性耐受性及年龄分层来定制，而不是简单追求更强或更弱。
在“Graft versus host prophylaxis”部分，研究人员维持了经典的钙调神经磷酸酶抑制剂联合MTX或MMF的推荐，同时指出新型预防方案证据尚不充分。对于错配供者，仍应优先考虑体外或体内T细胞去除策略。此处体现出指南在创新与稳健证据之间保持审慎态度。
在“Severe combined immunodeficiency”部分，文章对SCID作了最细化的专项更新。研究人员强调，NBS显著改变了SCID的识别路径，但遗传诊断不应延误供者搜索和 definitive treatment 准备。对T-B
+NK
+表型患者，文章特别提出必须警惕先天性无胸腺，以免误将胸腺基质缺陷患者送去接受无效HSCT。该部分还总结：SCID默认应进行经预处理HSCT，Omenn综合征则必须预处理；但在极低龄、感染危重或无法耐受化疗的情形下，不经预处理的挽救性输注仍有位置，只是需预期后续可能二次移植。结论是，SCID治疗已从“尽快移植”转向“尽快完成精确分型并实施分层移植”。
在“Radiosensitivity disorders”部分，研究人员指出DNA修复缺陷患者对烷化剂和放疗高度敏感，因此常规强预处理不可接受，推荐采用改良Fanconi样低剂量方案，避免放疗，并严格逐例评估适应证。对AT患者，因其进行性神经退行性病程，常规HSCT缺乏普遍适用性。该部分结论是，对放射敏感性疾病，移植目标必须服从于毒性可承受性。
在“Adolescent and young adult population”部分，文章总结成人和青少年IEI移植经验增长所带来的观念变化。研究显示影响结局的主要因素是炎症、器官损伤和合并症评分，而非年龄本身。由此，研究人员主张对持续活动性疾病患者采取更预防性的策略，并在该人群中特别重视GVHD风险、生育力和社会心理层面的咨询。
在“Osteopetrosis”部分，研究人员基于IEWP大样本回顾性研究指出，婴儿型骨硬化症仍以HSCT为首选，但需先排除不适合移植的成骨细胞缺陷和神经退行型亚型。方案A与B在生存和移植物失败方面相近，但白消安的VOD风险更高。该部分强调疾病特异毒性管理是成功关键。
在“Metabolic diseases”部分，文章系统整合了IEM领域的HSCT适应证逻辑。研究人员指出，X-ALD和MPSIH属于典型标准适应证，LSD中HSCT通过交叉校正机制起效，但效果取决于递送酶量与移植时机。对晚期神经系统受累者，HSCT多只能阻止进展而难以逆转损伤，因此早筛和早移植尤为重要。文章还特别比较了HSCT与GT：在MLD早发型中，GT已显示优于传统HSCT的功能保护能力；在X-ALD中，GT可复制HSCT对脑炎症进展的控制，但其插入突变和骨髓增生异常风险不容忽视。该部分结论是，IEM治疗正在进入HSCT与GT并行发展的阶段，但当前HSCT仍在多数标准情境中具有核心地位。
在“Future perspectives”部分，研究人员总结认为，未来IEI/IEM异基因HSCT数量仍将增加，指南需要伴随证据持续更新。重点发展方向包括更精准的药物暴露控制、毒性更低的抗体基础预处理、更合理的患者筛选，以及在资源有限地区推动可及性和方案适配。该部分实际上也回应了全文的现实边界：许多证据来自高资源中心，因此全球推广需兼顾可实施性。
讨论部分可以概括为：本指南并未试图以单一标准覆盖所有先天性错误疾病，而是承认IEI/IEM天然存在高度异质性，因此推荐建立在证据、中心经验和专家判断的综合之上。全文持续强调三个讨论重点：其一，合并症和疾病活动度往往比供者类型或具体平台更能决定结局，故早期转诊与移植前优化至关重要；其二，现代错配移植技术已显著改善供者可及性，推动适应证向更早期、更主动干预转变；其三，GT正在重塑部分疾病治疗格局，但尚不足以取代HSCT在广泛病种中的标准地位，未来二者关系仍需长期随访与比较研究厘清。
研究结论部分可译为：研究人员预计，针对先天性错误患者实施的异基因HSCT数量将在儿童与成人中持续增加。为确保患者获得符合专家共识及当前最佳实践的治疗，这些指南需要随着科学认识的进展而定期更新。未来有望在预处理药物个体化给药、低毒性抗体基础预处理方案以及患者选择优化等方面持续取得进展。研究人员同时认识到，支撑本指南的多数研究来自欧洲和美国资源相对充足的中心。本文提出的许多建议，例如移植时机和合并症管理，对世界各地中心均具有普遍意义；但在全球范围内进一步改善IEI和IEM患者HSCT结局的关键挑战之一，是不仅要提高资源有限国家对移植的可及性，还需要将这些建议调整到某些推荐药物或药代动力学监测无法获得的实际环境中。
